Mormors vannbakkels

Da jeg var 13 år lærte min mormor meg å bake vannbakkels. Det er sånne runde, hule og litt sprø kaker som kan fylles med krem. Jeg var ivrig tenåringshusmor og hun var flink til å bake. Likevel ble den første runden med vannbakkels en fiasko. Kakene hevet ikke, deigen hadde vært for varm. Den dagen lærte jeg at noen oppskrifter må man følge helt nøyaktig, ellers blir det ikke vellykket.

For å lage et menneske trenges også oppskrifter. Mange oppskrifter (ca 25 000 ialt), som går i arv fra foreldre til barn til barnebarn. Oppskriftssamlingen kalles «arvemassen» eller genomet, og består av DNA molekyler som inneholder all informasjon som skal til for å lage et helt menneske.

Lynkurs i genetikk: Fra kromosom via gen og protein til øyefarge

Mormor skrev sine oppskrifter med sirlig håndskrift. DNA derimot, er et trådformet molekyl som inneholder informasjon «skrevet» med fire såkalte baser, G, A, T og C. Det er rekkefølgen på disse basene i DNA-tråden som gir informasjonen som trenges for å lage et helt menneske. Hver eneste celle i kroppen har en full kopi av genomet. Det er som en oppskriftssamling, der hver eneste oppskrift finnes i to kopier, en arvet fra mor og en fra far.

De 25 000 genene vi har koder for mer enn 25 000 ulike proteiner. Hvert ord i oppskriften består av tre baser, som oversettes til en bestemt aminosyre. Oversettelsen starter alltid på ordet ATG og slutter alltid på ordet TAA, TGA eller TAG. Den nylig produserte proteinkjeden blir krøllet og foldet opp på en helt bestemt måte til et ferdig protein, og dette proteinet bestemmer en eller annen egenskap ved kroppen, for eksempel øyefarge.

Det er vanskelig å snakke lenge om immunforsvaret, uten å nevne gener og DNA. Det er flere grunner til det. Det er ikke bare oppskriftene for å lage et menneske som er kodet av DNA. Alle mikrober vi møter har også hele oppskriftssamlingen kodet som DNA, eller eventuelt den nære slektningen RNA. Mikrobene prøver hele tiden å slippe unna immunforsvaret, og måten de gjør det på er å endre litt på oppskriftene sine. Noen ganger er slike endringer katastrofale for mikroben (slik som med vannbakkelsene som ble mislykket), men ofte kan oppskriftene endres litt uten annen konsekvens enn at immunforsvaret blir lurt til å overse mikroben.

Det er også genene våre som bestemmer hvordan immunforsvaret fungerer. Og selv om vi mennesker formerer oss mye, mye sjeldnere enn mikrober, skjer det endringer i våre oppskrifter også, fra en generasjon til neste. Vi er faktisk ganske forskjellige fra hverandre, hvis man begynner å se nærmere etter. Og ofte er disse ulikhetene knyttet til hvordan immunforsvaret vårt fungerer.

Og ja, jeg arvet mormors oppskriftsamling og baker fortsatt vannbakkels. Men ikke helt som hun gjorde det. Jeg har oppdaget at mormors vannbakkels blir helt fine selv om jeg bytter ut hvetemel med maisenamel. Er jeg heldig, vil kanskje denne «mutasjonen» av mormors oppskrift spre seg til nye generasjoner av kakebakere?

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 27.09.12
English version of this blogpost is found here.

Gropa

Da kjæresten min omsider kom hjem fra Afrika i 1989 hadde vi bak oss to år med intens brevskriving. Jeg hadde skrevet om livet som forskerspire, han om livet i bushen. Likevel stusset jeg litt da han morgenen etter gjensynet i Paris, etter en natt i en billig hotellseng, fortalte at han hadde drømt at vi var konkurrende peptider i HLA-gropa!

Det store spørsmålet for immunforskere tidlig på 80-tallet var hvordan immunforsvarets viktige T-celler kunne «se» fremmede stoffer.  Stoffer som immunforsvaret kan reagere på, blir kalt antigener.  T-cellene reagerer bare på antigener som sitter på andre celler, ikke på stoffer som flyter fritt i blodet. Men det var klart at T-cellene trengte noe mer enn antigenet for å reagere. Dette «noe» var en arvelig faktor som varierte fra person til person, og som ble kalt for HLA (humant leukocyt antigen). Hvordan dette virket var uklart. Den modellen som syntes mest sannsynlig var at T-cellene så antigen som satt tett inntil HLA på celleoverflatene.

Ulike framstillinger av HLA-gropa. Pamelas grop er en skjematisk tegning av proteinstrukturen til HLA, sett ovenfra. Samme vinkel som T-cellen ser gropa fra.

I 1987 kom endelig svaret alle ventet på. En ung forsker, Pamela Björkman, hadde lyktes i å ta bilde av et HLA-molekyl sammen med et antigen. Utrolig nok fortalte hun for første gang om resultatene sine på en immunologikongress i Oslo. Pamela viste at HLA-molekylet danner en avlang grop, der et fragment av det fremmede stoffet, et peptid, akkurat får plass. De som var tilstede og hørte henne fortelle, husker fortsatt følelsen av: «Yes! Slik må det være». Alle skjønte umiddelbart at dette var et enormt gjennombrudd, omtrent som da Watson og Crick 20 år tidligere viste fram DNA-molekylet for første gang.

Året etter begynte jeg å forske. Jeg skulle bruke Pamelas bilde av gropa for å forstå hvordan HLA-molekylene disponerer for sykdom. Det samme gjorde tusenvis av forskere verden over. Andre satte i gang med å designe kreftvaksiner som passet best mulig i HLA-gropa. Atter andre undersøkte hvordan HLA-gropa bandt peptider, og om det var mulig å bytte ut et peptid med et annet. Konkurrerte peptidene rett og slett om plassen i gropa?

At kjæresten min pr kjærlighetsbrev hadde fått med seg så mye om HLA-molekylets form og funksjon at en dårlig fransk springfjærseng minnet ham om HLA-gropa, illustrerer godt i hvilken grad immunologer ble påvirket av Pamelas bilde av gropa.

Oppdagelsen av gropa har vært så avgjørende for forståelsen av immunforsvaret, at mange av innleggene på denne bloggen kommer til å handle om gropa på en eller annen måte.

PS:
Da Pamela var ferdig med sin presentasjon i Oslo i august 1987, ringte tilfeldigvis en NRK-journalist til arrangørene, og spurte om det var noen nye interessante funn fra kongressen. Sigbjørn Fossum, fortsatt helt euforisk, fortalte da begeistret om gjennombruddet han nettopp hadde vært vitne til. «Betyr det at dere nå snart finner en behandling for sukkersyke», spurte journalisten. Fossum innrømmet at det nok ennå kunne ta noe tid. Da mistet journalisten interessen, og spurte om det var noe nytt om HIV. Fossum nevnte resignert at en norsk forsker hadde rapportert at HIV kunne trenge inn i hudceller han dyrket i laboratoriet. NRKs rapport fra immunologimøtet i Oslo lød: «HIV smitter gjennom hud!»

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 22.09.12
English Version of this post is found here.

Hamarpålegg

Selv om jeg er altetende, må jeg ha meierismør på brødskiven, ellers mister jeg matlysten. På samme måte er Hamarpålegg i følge Nestléreklamen en effektiv hjelp for å få ungene til å spise brødskiver. Makrofagene har det litt på samme måte, de spiser alt, men det hjelper hvis en bakterie er dekket med HaPå. Da går det mye fortere unna.

Det er antistoffene, ett av immunforsvarets viktigste angrepsvåpen, som fungerer som «HaPå» for makrofagene. Antistoffene lages av B-cellene og er helt like B-cellenes immunreseptorer, bortsett fra at de ikke sitter fast i cellemembranen lenger. I stedet skilles de ut fra B-cellene og sprestil hele kroppen via blodbanen.

Hvert antistoff binder seg spesielt godt til én bestemt bakterie. Den første gangen en bakterie kommer inn i kroppen, er det få antistoffer mot bakterien.

Som oftest finnes det likevel noen B-celler som har en reseptor som kan binde seg til bakterien. Dette vil stimulere B-cellene til å skille ut mer og etterhvert faktisk også bedre antistoffer (hvordan det skjer, skal jeg komme tilbake til en annen gang).

Neste gang samme bakterie dukker opp, vil kroppen derfor være godt forberedt. Bakterien blir raskt dekket av antistoffer, makrofagene får økt appetitt og spiser opp bakterien før den rekker å gjøre særlig mye skade. På kort tid er forhåpentligvis bakterien bekjempet og faren er over.

Makrofagene (Mø) får bedre appetitt når bakteriene er dekket med antistoffer!

Makrofagene liker bakterier med «HaPå» veldig godt fordi de har noen spesielle Fc-reseptorer i cellemembranen som binder seg til antistoffene på bakterien.

Disse reseptorene virker nærmest som en slags fangarmer. Signalene fra disse armene sørger for at makrofagene spiser opp «maten» sin.

Så neste gang du skal lokke indianerungene til å spise ved hjelp av HaPå, kan du jo tilby å «opsonisere» brødskivene for dem. For det er det dette fenomenet kalles når det gjelder antistoffer og makrofager.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 20.9.12
Sist endret 5. mars 2016
English version here.

Tippeselskapet

Jeg husker fortsatt skuffelsen da det i 2002 ble klart at mennesket ikke hadde mer enn 25 000 gener, omtrent like mange gener som en mus! Og med dette svært begrensete antall gener skal vi i tillegg til alt annet også klare å forsvare oss mot alle mulige ukjente inntrengere?

Immunceller må reagere på en hel rekke trusler som vi ennå ikke har opplevd. Det er umulig å vite på forhånd hva som skal komme, bortsett fra at det er forskjellig fra kroppen selv. Mulighetene er nærmest uendelige, så det er nesten helt usannsynlig at en enkelt hendelse vi kan ha forberedt oss på kommer til å skje.

Hva er det ellers som er uendelig lite sannsynlig, og som likevel av og til en sjelden gang er mulig å oppnå? Riktig gjettet: å vinne i Lotto. Istedet for at kroppen har utstyrt seg med et stort antall gener som kanskje, men bare kanskje vil komme til nytte, er det utviklet et slags tippeselskap for immungener. Tippeselskapet tilbyr spill (VDJ rekombinering) både for T-celler og B-celler og spillereglene er ganske like:

Tilfeldighetenes spill gir oss mange ulike immunreseptorer fra et lite antall genelementer

Basert på rene tilfeldigheter lager hver «wannabe» B- eller T-celle en reseptor som skal sitte på utsiden av cellen, og som består av to deler. Hver av delene er omtrent som en lottokupong, der fire genelementer (V, D, J og C) trekkes fra en begrenset samling av liknende genelementer og settes sammen med noen få tilfeldige «ekstratall». Tilsammen gir disse lottorekkene et svært stort antall forskjellige reseptorer skåret over samme lest. Men hver immuncelle får bare to lottokuponger og dermed en reseptor utlevert. T-celler og B-celler spiller ikke med de samme lottokupongene, og det gjør at reseptorene deres kan fylle ulike funksjoner.

Immunreseptorene på B- og T-celler har en oppbygning som gjør at de kan binde seg til andre molekyler mer eller mindre sterkt. Hvis bindingen er veldig sterk, utgjør det startskuddet for en immunrespons som har som mål å fjerne det som utløste responsen. Vi vil jo helst ikke fjerne kroppen selv, så det trenges mekanismer for å ta ut immunceller med immunreseptorer som binder sterkt til kroppens egne bestanddeler. Hvordan dette skjer skal jeg kommer tilbake til på bloggen ved en senere anledning.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 18.09.12

Storeteren

Jeg er veldig glad i mat, og spiser så å si alt. Kanskje det er derfor jeg er så fascinert av immunforsvarets makrofager?

Immunforsvaret kan deles opp på ulike måter. Et viktig skille går mellom de cellene som reagerer umiddelbart på en ytre fare og de cellene som nærmest har en akademisk tilnærming, som analyserer situasjonen, veier for og imot og må bruke flere dager før de går til aksjon. Storeteren, eller makrofagen, hører med til de cellene som reagerer umiddelbart.

Makrofagene finnes rundt omkring i kroppen, i blodbanen eller i vevene. De fungerer som kroppens søppelarbeidere og fjerner døde celler, cellebiter og mikrober. Makrofagene fjerner «søppelet» ved å spise det opp og deretter bryte det ned til resirkulerbare byggesteiner. Spiseprosessen kalles fagocytose.

Makrofag som spiser og fordøyer en bakterie vist i fem trinn. L=lysosomet

Men hvordan foregår egentlig denne spisingen? Makrofager er som celler flest, stort sett runde og tilsynelatende symmetriske. Det er ingen åpning inn i cellen noe sted på overflaten av cellemembranen. Men festet i cellemembranen har makrofagen ulike proteiner som fungerer som mottakermolekyler eller reseptorer. Når noen av disse proteinene bindes til en bakterie, vil cellemembranen i dette området snart danne en stor lomme som bakterien trekkes inn i. Til slutt omsluttes bakterien helt av membran på alle sider, og lommen avsnøres så forbindelsen med overflaten blir brutt. Nå befinner bakterien seg inne i makrofagen, riktignok innkapslet i et lag med membran. Selve fordøyelsesprosessen inkluderer blant annet at det pumpes syre og blekemiddel (peroksyd) inn til bakterien, så den blir drept. Deretter smelter bakterieposen sammen med et lite celleorgan som kalles lysosomet og som er fullt av fordøyelsesenzymer. Slik blir bakterien brutt ned til sine enkelte bestanddeler, til fettsyrer, sukkerarter og aminosyrer.

Makrofager og bakterier er utvilsomt fiender. Derfor har mange bakterier utviklet strategier for å unngå makrofagenes nådeløse renholdsverk. Noen bakterier tåler syre eller ødelegger blekemiddelet og blir derfor ikke drept inne i makrofagen. En velkjent bakterie som oppfører seg slik er tuberkulosebakterien, den tåler syre og kan leve i mange år i kroppen, innkapslet i makrofager.

Fett nok!

En av mine største leseopplevelser som ung student er kapitelet om biologiske membraner i Stryers biokjemi. Teksten handler om hvordan cellenes yttergrense er bygget opp. Løsningen er like genial som enkel: Såpe! Jeg ble så begeistret at jeg gav bort et eksemplar av boken til en venninne, Stryer var jo minst like spennende som en krimroman! Men hva har det med immunforsvaret å gjøre?

Kroppen består av noen milliarder celler. Cellene i kroppen kan tenkes på som et lite samfunn, der de ulike oppgavene er fordelt mellom medlemmene. En viktig funksjon er å forsvare samfunnet mot inntrengere og fiender, og det tar immunforsvarets celler seg av. Disse cellene opererer i høy grad hver for seg, og jeg synes det er vanskelig å snakke begeistret om immunforsvaret uten å snakke om hva enkelt-celler er istand til å gjøre. For eksempel kan immuncellene snakke med hverandre, ta på hverandre, spise hverandre, drepe hverandre og bevege seg ut av blodkarene og inn mellom alle de andre cellene i kroppen for å sjekke at alt står bra til. Så hvordan ser en celle ut? Hva består den av sånn helt ytterst?

Yttergrensen må være enkel, stabil og tillate kommunikasjon fra omverdenen til cellens indre. Både inne i og utenfor cellen er det mye vann. Vannmolekylet H2O er litt elektrisk ladet. Det betyr at også stoffer som skal være stabilt blandet med vann, må ha en liten elektrisk ladning. Fett har ingen elektrisk ladning. For å vaske bort fett trenges det derfor såpe. Såpemolekylene er fettaktige i den ene enden, og elektrisk ladet i den andre, og kan derfor blandes i både vann og i fett. .

Cellens yttermembran er laget av et dobbelt fettlag, en såpehinne

Og nå kommer jeg til poenget: Cellenes yttergrense er laget av et dobbelt lag med såpe. Såpemolekylene er ordnet sånn at de fettaktige delene vender inn mot midten av det doble såpelaget, mens de elektrisk ladete endene stikker ut mot vannet på innsiden eller utsiden av cellen. Denne ordningen gir en stabil hinne, eller membran som utgjør cellenes ytre begrensning.

Såpehinnen gjør at proteiner enkelt kan festes i membranen, og sikre informasjonsoverføring mellom utsiden og innsiden av cellen. Såpehinnen er i tillegg «flytende», slik at proteiner festet til i cellemembranen i prinsippet kan flytte seg fritt i såpehinnens plan. Løsningen er så genial at den samme type såpehinne også brukes til å lage en rekke små organer inne i cellen.

Og det er så enkelt at selv barn kan lage noe liknende: Såpebobler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 18.09.12

Et hav av farer

Kroppen møter hele tiden mikrober som utgjør en mulig eller virkelig trussel mot kroppens overlevelse. Utfordringen for immunforsvaret er å oppdage enhver mulig trussel mot kroppen, uansett hvordan den ser ut og hvilken form den har. Så hva er det immunforsvaret reagerer på?

Proteinenes byggesteiner kan settes sammen på en nesten uendelig antall måter. Kroppen bruker bare noen få av dem.

Både kroppen og mikrobene er bygget opp av proteiner, karbohydrater og fett. Av disse tre byggematerialene er det i særklasse proteinene som er de mest varierte. Et protein består av en kjede av sammenhektede byggesteiner, eller  aminosyrer. Rekkefølgen på aminosyrene bestemmer proteinets egenskaper. Hvordan proteinene i kroppen skal være bestemmes av genene våre. Siden vi har et begrenset antall gener, er også kroppen bygget opp av et begrenset antall proteiner.

Mikrobene vi møter er stort sett bygget opp av helt andre proteiner enn dem som finnes i kroppen. Det er 20 ulike aminosyrer som blir brukt både i kroppen og av mikrobene. De kan settes sammen i en hvilken som helst rekkefølge, i kjeder som bestå av noen få til flere tusen aminosyrer. Det er derfor et hav av mulige fremmede proteiner som immunforsvaret skal kunne oppdage og reagere på.

En del av løsningen på denne utfordringen ligger i HLA-molekylenes oppbygning og funksjon. Disse molekylene har en fordypning på overflaten, der det er plass til å binde en kort proteinfragment, et peptid på 8-9 aminosyrer. Peptidet kan komme fra kroppens egne proteiner eller fra proteinene til en mikrobe. HLA-molekylene finnes på alle kroppens celler og har som funksjon å vise fram peptider fra proteiner som finnes inne i cellene. Immunforsvarets T-celler sjekker hele tiden innholdet i HLA-molekylene. Så lenge det bare er peptider fra kroppens egne proteiner i cellene, vil T-cellene forholde seg rolig. Men hvis det dukker opp et peptid fra en mikrobe i et HLA-molekyl, er det nok til at T-cellene reagerer. Det vil sette igang en immunreaksjon som har som mål å fjerne eller uskadeliggjøre mikroben.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 8.9.12

Forglemmegei

Petter, 5 år, hadde røde, kløende, prikker på huden. Dagen etter så de ut som vannblemmer. Han hadde fått vannkopper. Mange av de andre barna i barnehagen hadde også fått det. Men hvorfor fikk ikke mamma vannkopper?

Når voksne ikke får barnesykdommen vannkopper er det fordi de har hatt vannkopper selv som barn. Immunforsvaret har hukommelse, så nye angrep med vannkoppeviruset blir slått så raskt tilbake at man ikke merker at man er smittet. Den første gangen viruset angriper derimot, tar det litt tid før immunforsvaret får mobilisert troppene, slik at pasienten rekker å utvikle utslettet og blemmene som er så typisk for vannkopper.

Vannkopper skyldes varicella zoster, et virus som er i samme familie som herpesvirus. Er man først blitt smittet med vannkopper vil viruset bli værende kroppen, skjult i følenerver i hjernen og ryggmargen. Når voksne aldri blir syke på nytt av vannkopper skyldes det delvis at immunsystemets hukommelsesceller stadig blir minnet om at viruset er i kroppen.

Vannkopper kan komme tilbake som helvetesild hos voksne

Når immunforsvaret svekkes, som for eksempel i forbindelse med blodkreft, kan hukommelsescellene bli mindre effektive og vannkoppeviruset blir aktivt igjen. Da kommer viruset innenfra langs nervefibrene. Istedet for vannblemmer over hele kroppen får pasienten vannblemmer bare i et område som tilsvarer følenerven der viruset har holdt seg skjult i årevis. Fordi følenerven er rammet, får pasienten nesten uutholdelige smerter. Det er derfor denne sykdommen kalles «helvetes ild» eller helvetesild.

Hukommelse er en av immunsystemets aller viktigste egenskaper. Det legger grunnlaget for at vi kan beskytte oss mot sykdommer vi ennå ikke har hatt, gjennom å ta vaksiner.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 7.9.12