Dalmatiner

Da jeg var 13 år, fikk familien en dalmatiner. Valget av rase var motivert av min fars ambivalens til hundehold. En hvit hund med svarte prikker var et passe ironisk valg. Dalmatineren fikk navnet Polka, med henvisning til polka dots, et regelmessig mønster av like store sirkler som var populært bikinimønster i mine foreldres ungdom.

Polka var ikke perfekt. Prikkene var for mange, og fløt over i hverandre. Men de svarte prikkene var skarpt avgrenset mot det hvite. Hvordan er det mulig at ellers helt like celler som ligger rett ved siden av hverandre likevel kan ha ulik farge? Svaret har betydning for å forstå hvorfor autoimmune sykdommer ofte rammer bare ett bestemt organ.

Hver eneste celle i kroppen har en full kopi av arvemassen. Menneskets arvemasse eller genom inneholder omtrent 25 000 gener. Det betyr at hver eneste celle i kroppen har 25 000 gener til disposisjon. Likevel brukes bare en mindre del av dem til enhver tid. Genene er oppskriftene på cellenes byggestener, og det er bare noen av disse oppskriftene som trengs for å lage en bestemt celletype, mens andre av oppskriftene trengs for å lage en annen celletype. Det at celler er forskjellige og bruker ulike oppskrifter, er helt avgjørende for at vi kan utvikle oss fra en befruktet eggcelle til et fullt utviklet individ som består av milliarder av celler som samarbeider og deler oppgavene seg imellom.

De svarte, regelmessige prikkene i en dalmatiners hvite hud er resultat av bevisst avl. Men skarpe grenser mellom ulike pigmenter i huden er også resultat av tilpasning til miljøet: Sebraens striper bidrar til å holde det store dyret delvis usynlig i spillet mellom lys og skygge i det høye gresset på savannen. Gener som styrer at naboceller har ulik farge er dermed blitt fremelsket gjennom generasjoner av dyr.

Alle kroppens celler innholder alle genene, men bruker bare en mindre del av dem til en hver tid. Naboceller kan derfor bruke ulike gener, og produsere ulike proteiner. Den hvite cellen bruker bare gen B, mens den svarte nabocellen også bruker gen A som gjør at cellen produserer "svarte" proteiner. Biter av proteinene vises på overflaten av cellene, bundet til HLA-klasse I molekyler. Dette gir grunnlag for sykdommer der immunforsvaret ødelegger bestemte celler og sparer andre.

Den hvite hudcellen bruker bare gen B, mens den svarte nabocellen også bruker gen A. Gen A gjør at cellen lager «svarte» proteiner. «Alle» proteiner inni cellen blir også vist fram som biter bundet til HLA-klasse I molekyler på overflaten av cellene. For T-cellene vil derfor den svarte cellen «se» forskjellig ut fra den hvite.

I prinsippet blir alle proteiner som produseres i cellen også presentert på overflaten som peptider bundet til HLA-molekyler. De svarte hudcellene produserer fargete proteiner som de hvite ikke har. De svarte cellene vil kunne vise fram HLA-molekyler med biter fra de «svarte» proteinene. Slike HLA-peptidkombinasjoner mangler på de hvite cellene. Det er derfor fullt mulig å tenke seg et selektivt immunologisk angrep på de svarte hudcellene, mens de hvite blir spart. Faktisk finnes det en hudsykdom, vitiligo, der pigmentet i huden blir helt eller flekkvis borte. Årsaken til vitiligo er ukjent, men en sannsynlig mulighet er at immunforsvarets celler dreper de pigmentproduserende melanocyttene i huden.

Tilsvarende er det for mange andre sykdommer, der vi tror immunforsvaret er involvert. Fordi celler med en bestemt funksjon i et bestemt organ kan være de eneste i hele kroppen som bruker visse gener og dermed uttrykker bestemte proteiner, vil de kunne være de eneste cellene som blir rammet hvis immunforsvaret ved en feil skulle finne på å gå til angrep.

Polka levde med sine langt fra perfekte prikker hele livet. Min største skuffelse som hundeeier var at prikkene hennes ikke var bra nok for videre avl. Men som immunologisk eksempel fungerer de jo som bare det!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 1. mars 2013.

Eliteskolen

Jeg er sterk tilhenger av enhetsskolen, at alle i Norge går på den samme skolen, uansett spesielle talenter eller lærevansker. Det er mange gode grunner til det, ikke minst at de aller flinkeste får brynet seg på folk som ikke er fullt så skoleflinke og omvendt. Immunforsvarets T-celler har sin skole i thymus. Denne skolen er så langt unna den norske enhetsskolen som det er mulig å komme.

Thymus er et lite organ som ligger øverst i brystkassen, foran hjertet. På norsk kalles den brisselen og er regnet av mange som et kulinarisk høydepunkt. Immunforsvarets T-celler utdannes i thymus, og det er rett og slett derfor de heter T-celler. Utdannelsen av T-celler i thymus er ekstremt tøff. De elevene som stryker dør, enten av mangel på stimulering eller fordi de tvinges til programmert celledød.

T-cellene utdannes i thymus. De som ikke klarer å lage en fungerende reseptor dør. De som reagerer for sterkt på kroppens egne peptider bundet til HLA blir drept. Bare 5% av T-cellene overlever.

T-cellene utdannes i thymus. De som ikke klarer å lage en fungerende reseptor dør. De som har en reseptor som reagerer for sterkt på kroppens egne peptider bundet til HLA blir drept. Bare 5% av T-cellene overlever thymus og blir sendt ut i kroppen som modne T-celler. E=epitelcelle, APC=antigenpresenterende celle.

Utdannelsen foregår i to trinn, for enkelhets skyld kan vi kalle det barnetrinnet og ungdomstrinnet. T-cellene fødes i beinmargen og reiser med blodet til thymus, der de begynner på barnetrinnet. Barneskolen foregår i de ytre delene av thymus, i barken. Når de begynner på skolen, er de fortsatt umodne og har ingen reseptor på overflaten slik modne T-celler har. Det første de begynner med, er derfor å lage den ene halvdelen av T-cellereseptoren. Hvis de lykkes, går de videre og lager den andre halvparten. For hvert trinn blir forsøket testet for om reseptoren virker, altså at den både kan binde seg til HLA-molekyler og gi et signal inn i T-cellen. Når T-celleelevene har produsert en T-cellereseptor som fungerer, har de bestått barneskoleeksamen og kan fortsette videre på ungdomsskolen. Den er lokalisert til det indre av thymus, i thymusmargen.

På ungdomsskolen skal T-cellene sjekkes for om de vet forskjellen på hva som er «meg» og hva som er alt annet. I thymusmargen finnes det antigenpresenterende celler som produserer mange av kroppens ulike proteiner, og viser disse fram som peptider i gropa på HLA-molekylene til T-celleelevene. De elevene som har laget en T-cellereseptor som binder seg spesielt godt til disse peptid-HLA-molekylkombinasjonene, vil få et kraftig signal sendt inn i cellen. Signalet vil starte programmet for celledød, og cellene dør i apoptose. Bare de T-cellene som har laget T-cellereseptorer som ikke finner noe å binde seg til i thymusmargen, består eksamen. De «vet» altså forskjellen på kroppens egne proteiner og alle andre og får slippe ut i resten av kroppen.

Vi regner at bare omtrent fem prosent av alle T-cellene som starter på thymusskolen består de ulike testene og kommer ut i kroppen som modne T-celler. Alle de andre dør i forsøket på å lage en fungerende T-cellereseptor eller i kvalitetssjekken for om de reagerer på kroppens egne proteiner. Heldigvis er strykprosenten mye lavere i norsk skole, og konsekvensene for de som stryker er langt mindre dramatiske.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 15. januar 2013

counter for wordpress