Overvåkningssamfunnet

Nylig ble en nordmann knyttet til terroranslaget i Kenya. Når fienden kommer innenfra, ser ut som oss, oppfører seg som oss og snakker som oss, hvordan skal Politiets sikkerthetstjeneste oppdage faren da? Når fienden er kreft eller ukontrollert cellevekst, er det en sak for immunforsvaret. Men problemstillingen immunforsvaret står overfor, minner om den PST står overfor.

Immunforsvaret er trent for å skille eget vev fra alt annet. Kreft utvikler seg fra én enkelt celle som en vakker dag begynner å oppføre seg litt annerledes. Cellen og dens etterkommere deler seg raskere eller lever lengre enn de normale cellene gjør. Uansett er de første kreftcellene nærmest helt like de normale nabocellene. Hvordan kan immunforsvaret oppdage slike celler før de blir til en livstruende kreftsykdom?

Kreftceller oppstår fordi det skjer tilfeldige endringer, mutasjoner, i cellenes gener. Slike endringer i genene kan gi små endringer i sammensetningen av cellens proteiner.

Alle proteiner inne i en celle kan bli vist fram stykkevis og delt på overflaten av cellene, bundet til gropa på HLA-molekyler. Hvis en av disse proteinbitene inneholder en endring, vil det for immunforsvaret framstå som noe «fremmed», som en hvilken som helst mikrobe.

Det er likevel langt fra sikkert at immunforsvaret vil reagere på kreftceller som viser fram kreftspesifikke proteinbiter. Fordi det er så viktig at immunforsvaret ikke går til angrep på eget vev, er det lagt inn en rekke sikkerhetsmekanismer for å unngå at immunforsvaret reagerer i utide. Det bidrar til at kreftceller i starten av en kreftsydom ofte slipper under immunforsvarets radar fordi det mangler informasjon om at situasjonen kan være farlig.

"Alle" proteiner inne i en celle vil bli vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler kan komme iforbindelse med celledød, hvis kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

«Alle» proteiner inne i en celle blir vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler frigjøres ved celledød, når kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

Den første virkelige sjansen til å oppdage trusselen er når kreftcellene er blitt så mange at det ikke lenger er nok å snylte på eksisterende blodforsyning. Noen av kreftcellene vil da dø av sult. De døde cellene slipper ut signaler som immunforsvarets antigenpresenterende celler oppfatter som tegn på fare. Først da vil T-cellene kunne bli stimulert til å angripe kreftcellene som om de var virusinfisert.

Hvor mange av oss som har tilløp til kreft som aldri blir noe av fordi immunforsvaret slår kreften tilbake, vet vi strengt tatt ikke. Vi merker ingen ting til så små kreftsvulster, og immunforsvarets innsats er heller ikke merkbar. Men vi vet at hvis immunsystemet dempes med medisiner, for eksempel etter en organtransplantasjon, øker risikoen for å få kreft. Også pasienter med immunsvikt på grunn av HIV har økt risiko for å få kreft.

Vi vet også nå at det er en sammenheng mellom hvor lenge en pasient lever etter en kreftoperasjon og hvor mange CD8+ T-celler det fantes i kreftsvulsten på operasjonstidspunktet. Jo flere T-celler som har infiltrert kreftsvulsten, jo bedre leveutsikter har pasienten.

Kunnskapen om hvordan immunforsvaret registrerer fare er bare få år gammel, men har allerede gitt mye viktig innsikt av betydning for kreft. Ikke rart da at kreftlegene nå ser etter muligheter for å utnytte immunforsvaret for bedre å behandle pasienter med kreft.

PST var bekymret for og hadde forebyggende samtaler med den terrormistenkte nordmannen allerede for tre år siden. I 2002 beskrev Stephen Spielberg i sin film Minority Report et framtidssamfunn der synske peker ut kommende mordere som blir arrestert før de rekker å begå lovbrudd. Et slikt overvåkningssamfunn håper jeg aldri blir en realitet. I immunforsvarssammenheng ville det blitt kalt en autoimmun sykdom.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 25. oktober 2013

Killers’ corner

The Wire er en av de beste TV-seriene som er laget. Livet blant narkolangere, politi og politikere i Baltimore klistret vår familie foran skjermen i 60 samfulle episoder. I en tilbakevendende scene ble langere som ikke hører til på et gatehjørne skutt av noen i en forbipasserende bil. Hvordan vet de at de rette blir tatt ut?

Dette er et grunnleggende spørsmål også for immunforsvaret. Hvem hører til, hvem er fremmed? En gruppe immunceller oppfører seg som narkobaronene i «the Wire»: Kjenner jeg deg ikke, skyter jeg deg. Disse cellene kalles karakteristisk nok naturlige drepeceller, eller NK-celler og regnes som en del av det medfødte immunforsvaret. De finnes hovedsakelig i blodet, og har som en viktig oppgave å drepe alle celler som ikke sikkert gjenkjennes som egne, friske celler.

NK-celler har mange ulike reseptorer på overflaten som brukes for å sjekke andre celler. Noen av disse reseptorene gir bremsesignaler, og sier «Nei, nei», andre gir gass og sier «Ja, ja». Det som styrer beslutningen om å drepe er summen av nei og ja signaler. Omtrent som en EU-avstemning altså. Så lenge nei-siden vinner, forholder NK-cellen seg rolig. Vinner ja-siden, går NK-cellen til angrep. NK-cellereseptorer som sier «nei» gjenkjenner HLA-klasse I molekyler på celleoverflatene. Alle kroppens celler som har de kjente og kjære HLA-molekylene på overflaten vil derfor stort sett være beskyttet mot NK-celle drap. Hva «ja»-reseptorene gjenkjenner er fortsatt dårlig forstått. Uansett er ja-reseptorene alltid litt aktive. Så hvis signalet fra nei-reseptorene faller bort, er ja-signalet tilstrekkelig til at NK-cellen dreper.

NK-celler får både ja- og NEI-signaler fra andre celler. Når en celle ikke gir NEI-signaler fordi HLA-klasse I molekyler mangler, er det så suspekt at NK-cellen dreper den.

Her er et eksempel på hvordan det kan foregå: et virus som infiserer en celle, vil normalt avsløre seg ved at peptider fra virusproteinene binder seg til HLA-klasse I molekyler på cellens overflate. Dette kan T-drepecellene oppdage, for deretter å drepe den virusinfiserte cellen. Fordi det er i virusets interesse å være mest mulig usynlig for immunforsvaret, har noen virus utviklet strategier for å skjule seg ved å hindre HLA-klasse I molekylene i å komme opp på celleoverflaten. Da kan ikke T-drepecellene oppdage at cellen er virusinfisert. Men mangler HLA-molekylene, vil ikke NK-cellene få stoppsignaler gjennom nei-reseptorene. Det får i stedet NK-cellene til drepe den virusinfiserte cellen. Slik trekker likevel immunforsvaret det lengste strået i kampen mot viruset.

Det var svenske Klas Kärre som først kom med den såkalte «missing self»-hypotesen for hvem NK-cellene dreper. På den tiden var russiske ubåter i den svenske skjærgården et problem. Kärres poeng var at for den svenske kystvakten er det tilstrekkelig å se det svenske flagget. En ubåt uten svensk flagg, er pr definisjon en fremmed (russisk) ubåt. Tilsvarende er det nok for NK-cellene at HLA-molekyler mangler, eller for Baltimores narkobaroner at noen langer narko på Killer’s corner i feil hettegenser. Konsekvensen er uansett dødelig for den det gjelder.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 14. november 2012

Med rett til å drepe

Snart kommer den nye James Bond-filmen, om helten som har rett til å drepe. Det er den 25. filmen i rekken. Vi immunologer trenger ikke vente flere år mellom hver gang vi får høre nye historier om agenter som har rett til å drepe. Vi har jo T-drepecellene.

En av de store utfordringene for immunforsvaret er å oppdage om én av kroppens celler er infisert med et virus. Virus er en kjemisk informasjonspakke som kan trenge inn i celler og overta cellens maskineri for å kopiere seg selv. Disse nye virusene vil etterhvert slippes ut av cellen og kan deretter infisere nye celler. Det som i utgangspunktet var et lite problem (nemlig noen få virus og noen få virusinfiserte celler), kan derfor fort bli et uoverstigelig problem fordi det blir så store mengder nye viruspartikler og nye virusinfiserte celler å håndtere. Det er her T-cellene med rett til å drepe kommer inn i fortellingen.

Viruspeptider bindes til HLA-molekyler, bringes til celleoverflaten og gjenkjennes av T-drepeceller

En virusinfisert celle vil alltid inneholde noen virusproteiner. Noen av disse virusproteinene vil bli klippet opp i kortere biter eller peptider. Peptidene pumpes deretter inn i det celleorganet der HLA-molekylene produseres. HLA-molekylene trenger faktisk peptidene for å bli ferdig laget. Uten et peptid i gropa er HLA-molekyler ustabile og kan falle sammen som et korthus.  Når HLA-molekylene er ferdig produsert og gropa inneholder et peptid, blir de fraktet ut til celleoverflaten. Alle celler i kroppen, bortsett fra de røde blodlegemene, har HLA-molekyler på celleoverflaten. Det er cellens måte å rapportere om de siste timenes hendelser inne i cellen.

T-drepecellene patruljerer kroppen hele tiden. De sjekker alle kroppscellene de passerer. Hver av agentcellene er på spesiell utkikk etter et bestemt virus. Hvis de finner en kroppscelle som viser fram et peptid fra dette viruset, slår de til. T-drepecellen etablerer fysisk kontakt med kroppscellen. Deretter stikker den hull på den virusinfiserte cellen så den dør. Metoden er effektiv og når jobben er gjort, fortsetter T-drepecellen videre på jakt etter flere virusinfiserte celler.

Første gang vi blir infisert av et virus, er det ikke veldig mange T-celler med rett til å drepe celler som er infisert med akkurat dette viruset. Det vil derfor ta tid før alle de virusinfiserte cellene er funnet og drept. I mellomtiden har jo viruset også hatt god tid til å formere seg og skade kroppscellene.  Første gang man blir smittet med et virus, kan man derfor oppleve å bli ganske syk. Neste gang er derimot T-drepecellene bedre forberedt. De er flere og de angriper raskere. Ofte merker vi derfor ikke at vi blir infisert av samme virus på nytt. Immunforsvaret rydder unna faren før vi merker noe som helst.

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 13.10.12