Lever med kreft: Allison og Honjo

I går ble det annosert at Nobelprisen i medisin og fysiologi 2018 går til James Allison og Tasuko Honjo. Hvorfor fikk de prisen? Dette utdraget fra  Immun. Kroppens evige kamp for å overleve og kapittelet «Leve med kreft» forklarer noe av bakgrunnen:

«James Allison er nylig blitt kreftguru og reiser verden rundt med foredrag om sjekkpunkthemming av T-celler. Det har ikke alltid vært slik. Da Allison og hans student Max Krummel oppdaget at T-celler ikke bare har en gasspedal, men også en brems, tok det tid før ideen festet seg.

T-cellenes hjelpereseptor CD28 er gasspedal og er nødvendig for at T-celler skal bli aktivert. Det er bare profesjonelle antigenpresenterende celler, slik som dendrittiske celler, som kan aktivere CD28. Det sikrer at T-celler bare blir aktivert med god grunn. Bremsen kalles CTLA4 og likner på CD28, men virker motsatt, så vi ikke får autoimmune reaksjoner. CTLA4 dukker først opp når T-cellen er blitt aktivert og har begynt å dele seg. Molekylet sikrer at T-cellene ikke blir for mange og for aktive.

Allison var mer interessert i kreft enn i autoimmunitet. Han kom til å tenke på at når T-celler har fått CTLA4 på overflaten, vil de kanskje virke dårligere mot kreft. Sammen med en student undersøkte han og Krummel mus med aggressiv kreft. De fant at når mus fikk injisert antistoff mot CTLA4, vokste svulstene dårlig eller ikke i det hele tatt. Dette var oppsiktsvekkende resultater.

Allison tok ut patent på oppdagelsen før de publiserte arbeidet. Deretter forsøkte han å overbevise et medisinfirma om å produsere antistoff mot CTLA4 og teste det ut i pasienter. Ingen var interessert. Immunterapi mot kreft hadde svært dårlig rykte. Mus og mennesker var ikke det samme. Det hadde vært for mange skuffelser, for mange eksempler på at noe som virket bra i mus, ikke virket hos mennesker.

IMG_9445

Årets Nobelpris i medisin i et nøtteskall: I: En aktivert T-celle får aktiverende signaler via sin TCR når den er bundet til HLA+peptid på en kroppscelle. T-cellen dreper deretter den andre cellen med cellegift. II. En utslitt T-celle har PD-1 og/eller CTLA-4 på overflaten, som gir T-cellen negative signaler som overdøver det positive signalet fra TCR. III: Antistoffer mot PD-1 og/eller CTLA-4 blokkerer de negative signalene fra disse molekylene, og den utslitte T-cellen kan igjen drepe den syke kroppscellen/kreftcellen.

Omsider fikk han avtale med et lite bioteknologifirma som kunne produsere humane monoklonale antistoffer ved hjelp av genmodifiserte mus. I 2001 var det klart for de første testene av antistoffet ipilimumab på mennesker.

En av de første pasientene var en mor i femtiårene med føflekkreft. Lungene hennes var fylt av kreftsvulster. Hun kunne knapt puste lenger. Legene hadde bare lindrende behandling å tilby.

Forskernes mål med å inkludere henne var å teste om ipilimumab var trygt for mennesker. Pasientens mål med å delta var å få være med på sønnens skoleavslutning fire uker senere. Den dødssyke kvinnen fikk én injeksjon av antistoffet ipilimumab mot CTLA4. Seks måneder senere var kreftsvulstene hennes helt borte.

Det var en fantastisk oppmuntring for Allison og hans støttespillere, selv om kvinnens respons ikke var typisk. Ipilimumab virker på omtrent én av fem pasienter med føflekkreft. Men effekten av antistoffet var god nok til at FDA i 2011 godkjente ipilimumab som behandling ved føflekkreft.

Endelig var det kommet en immunterapi mot kreft som så ut til å virke. Endelig hørte noen etter når Allison snakket om å blokkere T-cellenes sjekkpunkter, for å styrke pasientens egen immunreaksjon mot kreften.

CTLA4 er ikke det eneste sjekkpunktet som kan blokkeres. Det finnes flere, blant annet PD-1. Snart var det flere antistoffer under utprøving mot kreft basert på Allisons idé om sjekkpunktblokkering.»

Tasuko Honjo får Nobelprisen for sin oppdagelse av PD-1. Den første pasienten som ble behandlet med ipilimumab lever fortsatt.

Bloggpost av Anne Spurkland, publisert 2. oktober 2018

Skamløs?

Skam sesong 2, som avsluttes denne uken, har den siste tiden hatt et enormt gjennomslag langt utenfor målgruppen jenter 16+-.  Serien har løftet fram i media tema ungdom bør vite mer om (bl.a. seksuelle overgrep). I tillegg har mange (meg inkludert) valgt å bruke Skam som metafor i andre sammenhenger.

Det er ofte nyttig å kunne klargjøre et abstrakt fenomen ved å vise til en parallell situasjon som er allment kjent. Når alle snakker om Skam, er det fristende å forklare starten av en immunreaksjon ved å sammenlikne med Noora og Williams første omfavnelse.

Tittelen på ungdomsserien er i seg selv et blinkskudd. Serieskaperne har fortalt at det var ungdom på audition som etter omfattende idemyldring valgte «Skam» som navn på serien.

Mye av handlingen og konfliktene i Skam drives fram av karakterenes ulike grad av skamfølelse. Skamfølelse er en negativ kontrollmekanisme som gjør at man behersker seg i sosial sammenheng. Den skamløse kan være morsom (Eskild), men like ofte konfliktskapende (Niko).

En viss grad av skamfølelse er nødvendig for at vi skal kunne leve bra med hverandre. Det gjelder også i immunforsvaret. Etter at en naïv T-celle er blitt aktivert i møte med en antigenpresenterende celle (jamfør Noora og William) deler den seg og blir til mange like T-celler. Disse dattercellene utvikler kraftfulle egenskaper som er potensielt farlige for kroppen. En aktivert T-celle kan blant annet skille ut stoffer som dreper andre celler. For å unngå at friske celler skades må T-cellen først registrere at den andre cellen faktisk er endret, før den kan frigjøre cellegiften den har produsert.

Så lenge det finnes virusinfiserte celler i kroppen, for eksempel ved en influensainfeksjon, er det hensiktsmessig at T-cellene får operere fritt, slik at vi blir fortest mulig friske. Men det tar ikke mange dager før ulike kontrollmekanismer slår inn. De aktiverte T-cellene får molekyler på overflaten (blant annet CTLA-4 og  PD-1) som sender negative signaler inn i cellen. T-cellene begynner å «føle skam». De demper seg og går ikke lenger så aggressivt til verks.

Normalt vil de fleste aktiverte T-celler dø når viruset er fjernet fra kroppen. Vi sitter bare igjen med noen få hukommelses T-celler, som til gjengjeld vil reagere svært raskt neste gang samme virus kommer inn i kroppen.

Men noen ganger klarer ikke immunsystemet å fjerne viruset, og infeksjonen blir kronisk. Da er negative signaler fra molekyler som CTLA-4 og PD-1 nødvendige for å hindre T-cellene fra å ødelegge kroppens eget vev. «Skamfølelsen» gjør T-cellene handlingslammet. Immunologer kaller slike T-celler for «utslitte».

Fra T-cellenes side er kreftceller og virusinfiserte celler samme sak, og en etablert kreftsvulst er som en kronisk virusinfeksjon. Når  T-cellene ikke lykkes med å bekjempe kreften i første omgang, kan de bli utslitt og overveldet av skam.

IMG_9445

I: En aktivert T-celle får aktiverende signaler via sin TCR når den er bundet til HLA+peptid på en kroppscelle. T-cellen dreper deretter den andre cellen med cellegift. II. En utslitt T-celle har PD-1 og/eller CTLA-4 på overflaten, som gir T-cellen negative signaler som overdøver det positive signalet fra TCR. III: Antistoffer mot PD-1 og/eller CTLA-4 blokkerer de negative signalene fra disse molekylene, og den utslitte T-cellen kan igjen drepe den syke kroppscellen/kreftcellen.

I de siste månedene har det vært mange medieoppslag om ny, lovende (men også kostbar) kreftmedisin. Flere av disse medisinene er antistoffer som gjør T-cellene «skamløse», ved å blokkere enten CTLA-4 eller PD-1, slik at de negative signalene blir borte. Det har i mange tilfelle vist seg fantastisk effektivt. Forutsetningen for at behandlingen skal virke er at pasienten allerede har T-celler som hindres fra å angripe kreftcellene på grunn av negative signaler. Det er det ganske mange kreftpasienter som har.

Immunologer kaller denne behandlingsstrategien for «sjekkpunkt blokkade«. Mange av oss tror at James Allison, forskeren som første gang foreslo denne strategien, er den neste immunologen som får Nobelprisen i medisin.

Det er fristende avslutningsvis å snu metaforen: Skam sesong 2 fungerer som revolusjonerende ny medisin mot overdreven skamfølelse hos unge jenter. Skam-elskere i målgruppen har fått en verktøykasse av konstruktive handlingsalternativer. Nå vet jentene hva de bør gjøre hvis de selv eller deres nærmeste skulle oppleve noe liknende som Noora, som lenge trodde hun var blitt seksuelt misbrukt på festen til Niko.

Ikke rart vi voksne også elsker Skam!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 1. juni 2016