Skreddersydd

Da jeg var 19 år, sto jeg modell på «kjole og drakt»-linjen på Rud yrkesskole. Elevene skulle lære å sy drakt. Jeg valgte flaskegrønn ull, jakke med avrundete kanter og foldeskjørt. Det ble tatt utgangspunkt i et standard mønster, og jeg prøvde drakten flere ganger underveis, slik at den skulle passe perfekt til min kropp. Akkurat slik er det med antistoffene våre også.

Immunforsvarets B-celler produserer antistoffer mot invaderende mikrober. Antistoffene lages ved å kombinere noen ganske få genmotiver på mange ulike måter. De lages etter samme mønster, selv om det er variasjoner i detaljutformingen av hvert enkelt antistoff. Akkurat slik jeg fikk drakt med mulighet for variasjon innenfor en gitt ramme.

Den første gangen en mikrobe binder seg til B-cellens reseptor, passer reseptoren som oftest ikke perfekt til mikroben. Likevel vil B-cellen bli stimulert til å dele seg og begynne å produsere antistoffer, altså reseptorer som kan skilles ut av cellen til blodet.

Antistoffer blir «skreddersydd» gjennom prøving og feiling. B-celler med reseptorer som passer brukbart til bakterien, deler seg (0.) Datterceller (1. og 2.) med reseptorer som passer bedre, får et forsprang og lager mest og best antistoffer.

En B-celle som er stimulert til å dele seg vil først bli til to celler, så til fire, åtte og så videre. Disse dattercellene vil også ha B-celle reseptorer som kan binde mikrober. Men i dattercellene vil det foregå noen tilfeldige endringer av B-celle reseptorgenet. Alle dattercellene vil derfor ha B-celle reseptorer som er litt forskjellig fra den første B-cellen. Dette fenomenet kalles «somatisk hypermutasjon«. Det likner på de gangene jeg prøvde drakten før den var ferdig. Den ble endret litt hver gang.

Så lenge mikroben er tilstede, vil de nye B-cellene også binde til mikroben. Hvis den endrete reseptoren passer bedre til mikroben, vil B-cellen få signal om å fortsette å dele seg. Hvis reseptoren derimot passer dårligere, vil B-cellen ikke få noe signal, og blir snart utkonkurrert av de B-cellene som passer bedre til mikroben. Slik blir antistoffer mot en mikrobe en kombinasjon av konfeksjonssøm og skreddersøm.

Jeg har den flaskegrønne drakten ennå. Etter mer enn tretti år passer den fortsatt, om ikke lenger perfekt. Selv om jeg veier det samme som før, er jakken blitt tydelig trangere over skuldrene. Kroppen er rett og slett blitt litt forandret. Dessverre er det ikke noe jeg kan få gjort med kroppen, og drakten kommer jeg neppe til å justere heller.

For B-cellene er det annerledes. Etter det første møtet med en mikrobe, vil noen B-celler med reseptorer som er skreddersydd for mikroben bli værende i kroppen i flere tiår. Ved neste møte med mikroben, gjerne mange år etter, er kanskje mikroben litt endret, litt «bredere over skuldrene». Da vil B-cellene på nytt bli stimulert til å dele seg og skru på «endringsmaskineriet» for B-celle reseptorene. Og i motsetning til min flaskegrønne, skreddersydde drakt som ikke lenger kan endres, vil vi på nytt få antistoffer som passer perfekt til mikroben slik den ser ut her og nå.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 28.10.2012

Født sånn og blitt sånn

For to dager siden skar jeg meg i fingeren mens jeg kuttet epler. Det krevde akutt fingertuppbandasje, så det ikke ble for mye søl mens jeg gjorde meg ferdig med eplene. Men det var ikke farlig eller livstruende på noen måte. Det er fordi jeg er født sånn. Når jeg heller ikke pleier å bli syk av influensa, er det fordi jeg er blitt sånn.

Immunologer deler immunforsvaret i medfødt og tilpasset. Det medfødte tar vi for gitt. Vi regner det som selvsagt at et kutt i fingeren reparerer seg selv i løpet av 4-5 dager. Det medfødte immunforsvaret, som blant annet inkluderer makrofagene, er så effektivt at det er bare helt nylig at forskerne har begynt å få detaljert innsikt i hvordan det virker. Det medfødte immunforsvaret er stort sett likt hos alle mennesker.

Det tilpassete immunforsvaret derimot er skreddersydd til meg og til det miljøet jeg har levd i. Denne delen av immunforsvaret inkluderer T- og B-celler. Det er det tilpassete immunforsvaret som gjør at jeg ikke får influensa, vannkopper, meslinger og mange andre infeksjonssykdommer jeg har hatt tidligere i livet eller som jeg er vaksinert mot. Når leger forsøker å forstå hvorfor vi blir syke av infeksjoner, eller hvorfor noen lider av kroniske betennelsessykdommer, er det tilpassete immunforsvaret i fokus. Trolig er det derfor vi har mest kunnskap om hvordan denne delen av immunforsvaret fungerer.

Inntil nylig tenkte immunologer på det medfødte og det tilpassete immunforsvaret som to atskilte størrelser som hadde lite med hverandre å gjøre. Nå vet vi at det er mye samsnakking og tildels tette forbindelser mellom de to delene av immunforsvaret. For å bruke min finger som eksempel:

Makrofager spiser «alt» (medfødt immunforsvar) og viser fram biter av mikrober de har spist til T-hjelperceller (samsnakking). Hver T- og B-celle reagerer på «bare én». De må stimuleres til å bli mange for å beskytte mot en bestemt mikrobe (tilpasset immunforsvar).

Når jeg skjærer meg i fingeren, vil det straks komme bakterier inn i såret. Skaden alene og også bakteriene vil utløse en betennelsesreaksjon. Bakteriene vil bli spist opp av makrofager, som også tilkaller andre deler av det medfødte immunforsvaret til skadestedet. Som oftest er dette nok til å fjerne bakteriene og reparere skaden. Hvis bakteriene er for mange eller er ekstra aggressive, trenger det medfødte immunforsvaret hjelp fra det tilpassete immunforsvaret. Antigenpresenterende celler fra det medfødte immunforsvaret vil stimulere T-hjelperceller slik at en immunreaksjon tilpasset den aktuelle mikroben settes i gang. Slik vil en bakterieinfeksjon etter et kutt i fingeren nesten alltid være begrenset til kuttstedet og tilhele i løpet av noen dager.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 25.10.12

Baccalao

I fjor publiserte norske forskere kart over torskens gener i Nature, ett av verdens mest presisjefyllte tidsskrifter. Torsken er «vår», og har i århundrer gitt levebrød til folk langs hele norskekysten, inkludert min egen bestefar som eksporterte saltet, tørket torsk til Portugal og Brasil. Overraskelsen var derfor stor da forskerne så at torsken mangler gener for HLA-klasse II molekyler. Hvordan klarer torsken seg uten noe som er så viktig for immunforsvaret hos mennesker og mus?

HLA-molekyler er helt nødvendige for at T-celler skal kunne oppdage og reagere på fremmede stoffer både inne i, og rundt kroppens celler. Det finnes derfor to ulike typer HLA-molekyler, klasse I og klasse II. Klasse I molekyler presenterer peptider fra cellenes indre miljø, mens klasse II molekyler presenterer peptider fra cellenes ytre miljø.

HLA-klasse I molekyler finnes på overflaten av alle kroppens celler og er nødvendige for at T-drepecellene skal oppdage virusinfiserte celler. HLA-klasse II molekylene derimot finnes bare på antigenpresenterende celler.  Dette er celler som kan plukke opp og presentere fremmede stoffer (eller antigener) til T-hjelperceller. T-hjelperceller styrer mange av de andre immunforsvarscellene og spiller derfor en helt sentral rolle i immunforsvaret.

Makrofager og B-celler (som lesere av bloggen alt har blitt kjent med) kan fungere som antigenpresenterende celler. I tillegg er dendrittiske celler spesialisert for oppgaven. Disse cellene finnes i alle vev. De har lange utløpere i strukket i alle retninger for å fange opp mest mulig av det som skjer i vevet.

En bakterie tas opp av en antigen-presenterende celle (1), brytes ned og presenteres i gropa på HLA-klasse II molekyler (2) til T-hjelperceller (3) som aktiveres (4) og hjelper B-celler (5) med å lage antistoffer mot bakterien (6).

Når en bakterie eller et virus kommer inn i kroppen, vil mikroben etterhvert bli plukket opp av en antigenpresenterende celle, tatt inn i cellen og fordøyd til mindre bestanddeler. Men istedet for at alt blir brutt ned til de enkelte byggesteinene, vil antigenpresenterende celler ta vare på noen biter av proteinene. Disse bitene, eller peptidene, blir så lastet opp i gropa på HLA-klasse II molekyler og fraktet ut på overflaten av cellene. Forbipasserende T-hjelperceller med reseptorer som kan gjenkjenne den aktuelle kombinasjonen av HLA-molekyl og peptid, vil bli stimulert til å reagere. Etter hvert vil hjelpercellene begynne å sende ut signalstoffer, som gir beskjed til andre immunforsvarsceller (for eksempel B-cellene) om hva som trenges av videre innsats for å bli kvitt den aktuelle mikroben.

At HLA-klasse II molekyler og T-hjelperceller er viktige, blir godt illustrert av HIV/AIDS- epidemien. HIV infiserer T-hjelpercellene. Uten behandling vil T-hjelpercellene etterhvert bli borte, og pasientene vil dø av infeksjonssykdommer de normalt ville ha overlevet.

Så hvordan klarer torsken seg uten HLA-klasse II molekylene, som vi tror er en forutsetning for det sinnrike systemet med T-hjelperceller som øverste leder for store deler av immunforsvaret? Svaret vet vi ennå ikke sikkert.

I mellomtiden eksporterer vi fortsatt tørket torsk til Portugal, der den kalles baccalao. Baccalao serveres i utallige varianter, med og uten tomatsaus, og uten at noen bekymrer seg et øyeblikk for at fisken fra Norge mangler HLA-klasse II molekyler. .

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 22.10.2012

Nellikappelsin

Noe av det koseligste jeg vet før jul er å lage nellikappelsiner. De lukter godt av nellik og appelsin. De er lette å lage, også for dem med mindre veltrent finmotorikk. Og de oransje kulene med brune prikker ser pene ut der de henger i vinduet. De minner faktisk litt om viruspartikler.

Virus består av et skall bygget opp av noen få ulike proteiner, som til gjengeld er brukt igjen og igjen, akkurat som nellikspikrene i appelsinskallet. Gjemt inne i skallet finnes virusets genmateriale. Ved å binde seg til overflaten på en kroppscelle kan viruset tømme genmaterialet sitt inn i cellen og få laget nye viruspartikler.

Selv om vi har immunforsvarets drepeceller som kan oppdage og fjerne virusinfiserte kroppsceller, er det også viktig så sant det er mulig, å hindre viruset i å trenge inn i kroppscellene i første omgang. Oppgaven er ikke triviell, siden det på forhånd ikke er kjent hvordan viruset vil se ut. Det er rett og slett et hav av mulige virusproteiner vi må kunne forsvare oss mot.

Virus stimulerer B-celler til produksjon av antistoffer. Antistoffer nøytraliserer virus ved å danne immunkomplekser.

Det er her immunforsvarets tippeselskap kommer til sin rett. Ved å tilfeldig kombinere noen få genmotiver på mange ulike måter, blir kroppen utstyrt med flere millioner ulike B-celler som hver har en bestemt reseptor. Noen få av disse B-cellene har reseptorer som kan binde seg til «nellikspikrene» i en bestemt viruspartikkel. B-celler som har bundet seg til et virus, vil bli stimulert til å dele seg og etter hvert produsere reseptorer som skilles ut til blodet. Det er slike frie reseptorer som kalles antistoffer. «Nellikspikrene» som antistoffene kan binde seg til kalles «antigener».

Og nå kommer et poeng som jeg synes er utrolig stilig. Antistoffer består av to helt like armer som kan binde antigener. Armene er bundet sammen av en felles del, som i all hovedsak er lik for alle antistoffer. Når et antistoff binder seg til en viruspartikkel, kan begge armene binde seg til hver sin «nellikspiker» på samme virus. Men like gjerne kan den ene armen av et antistoff binde seg til en viruspartikkel og den andre armen til en annen viruspartikkel. Slik kan det dannes en stor «klump» av viruspartikler og antistoffer. Viruspartiklene er nøytralisert, og klarer ikke å infisere kroppscellene lenger. Og siden hele klumpen er dekket av antistoffer kan den bli gjenkjent og spist opp av makrofager.

Og voila, viruset er nesten eliminert. De få som slipper unna og likevel infiserer kroppscellene tar drepecellene seg av.

PS Akkurat på samme måte som for drepecellene, tar det dessverre flere dager før B-cellene har rukket å dele seg og lage tilstrekkelig med antistoffer for å nøytralisere et invaderende virus. Så første gang man blir infisert av et bestemt virus vil man kunne bli ganske syk før immunforsvaret får situasjonen under kontroll. Neste gang samme virus prøver seg, har vi både antistoffer og drepeceller klare, og ofte merker vi derfor ikke at vi er blitt infisert på nytt, så raskt blir viruset eliminert.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 20. oktober 2012

Med rett til å drepe

Snart kommer den nye James Bond-filmen, om helten som har rett til å drepe. Det er den 25. filmen i rekken. Vi immunologer trenger ikke vente flere år mellom hver gang vi får høre nye historier om agenter som har rett til å drepe. Vi har jo T-drepecellene.

En av de store utfordringene for immunforsvaret er å oppdage om én av kroppens celler er infisert med et virus. Virus er en kjemisk informasjonspakke som kan trenge inn i celler og overta cellens maskineri for å kopiere seg selv. Disse nye virusene vil etterhvert slippes ut av cellen og kan deretter infisere nye celler. Det som i utgangspunktet var et lite problem (nemlig noen få virus og noen få virusinfiserte celler), kan derfor fort bli et uoverstigelig problem fordi det blir så store mengder nye viruspartikler og nye virusinfiserte celler å håndtere. Det er her T-cellene med rett til å drepe kommer inn i fortellingen.

Viruspeptider bindes til HLA-molekyler, bringes til celleoverflaten og gjenkjennes av T-drepeceller

En virusinfisert celle vil alltid inneholde noen virusproteiner. Noen av disse virusproteinene vil bli klippet opp i kortere biter eller peptider. Peptidene pumpes deretter inn i det celleorganet der HLA-molekylene produseres. HLA-molekylene trenger faktisk peptidene for å bli ferdig laget. Uten et peptid i gropa er HLA-molekyler ustabile og kan falle sammen som et korthus.  Når HLA-molekylene er ferdig produsert og gropa inneholder et peptid, blir de fraktet ut til celleoverflaten. Alle celler i kroppen, bortsett fra de røde blodlegemene, har HLA-molekyler på celleoverflaten. Det er cellens måte å rapportere om de siste timenes hendelser inne i cellen.

T-drepecellene patruljerer kroppen hele tiden. De sjekker alle kroppscellene de passerer. Hver av agentcellene er på spesiell utkikk etter et bestemt virus. Hvis de finner en kroppscelle som viser fram et peptid fra dette viruset, slår de til. T-drepecellen etablerer fysisk kontakt med kroppscellen. Deretter stikker den hull på den virusinfiserte cellen så den dør. Metoden er effektiv og når jobben er gjort, fortsetter T-drepecellen videre på jakt etter flere virusinfiserte celler.

Første gang vi blir infisert av et virus, er det ikke veldig mange T-celler med rett til å drepe celler som er infisert med akkurat dette viruset. Det vil derfor ta tid før alle de virusinfiserte cellene er funnet og drept. I mellomtiden har jo viruset også hatt god tid til å formere seg og skade kroppscellene.  Første gang man blir smittet med et virus, kan man derfor oppleve å bli ganske syk. Neste gang er derimot T-drepecellene bedre forberedt. De er flere og de angriper raskere. Ofte merker vi derfor ikke at vi blir infisert av samme virus på nytt. Immunforsvaret rydder unna faren før vi merker noe som helst.

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 13.10.12

Traktkantarell

Jeg liker å plukke sopp, særlig traktkantareller. De er små, brune og lette å kjenne igjen på at stilken er gul, litt kantete og hul fra hatten og ned til roten. Og skivene under hatten strekker seg ned på stilken. Likevel har jeg de siste årene blitt mer oppmerksom når jeg plukker og renser traktkantarellene. Jeg vil ikke få med en spiss slørsopp i ren vanvare. Les videre