Feel da fire

Morgenen etter Melodi Grand Prix angrer jeg alltid litt på timene foran skjermen. Min favoritt kom heller ikke til gullfinalen. I halvsøvne surrer jeg sammen to av sangene med det siste jeg leste før jeg sovnet. Hvordan oppdager celler i et cellesamfunn at noen av dem er skadet? Slik er det: «Feel da fire»!

For dem som ikke så programmet, her er min #nrkmgp-betennelses-medley: Les videre

Urverk

Da jeg var barn var armbåndsur mekaniske. Urmakeren brukte lupe og pinsett for å kikke inn i klokker som hadde stoppet. Selv om det var lett å lære å bruke klokken, var det vanskelig å forstå hvordan den virket innvendig.

Alle celler, også immuncellene, fungerer som avanserte klokker. Det er mulig å forstå at T-celler forsvarer oss mot bakterier og virus, og at B-celler lager antistoffer. Men hvordan cellene faktisk gjør det, hvordan det indre maskineriet virker som får cellene til å gjøre det de gjør, det er atskillig vanskeligere å forklare. Les videre

Dalmatiner

Da jeg var 13 år, fikk familien en dalmatiner. Valget av rase var motivert av min fars ambivalens til hundehold. En hvit hund med svarte prikker var et passe ironisk valg. Dalmatineren fikk navnet Polka, med henvisning til polka dots, et regelmessig mønster av like store sirkler som var populært bikinimønster i mine foreldres ungdom.

Polka var ikke perfekt. Prikkene var for mange, og fløt over i hverandre. Men de svarte prikkene var skarpt avgrenset mot det hvite. Hvordan er det mulig at ellers helt like celler som ligger rett ved siden av hverandre likevel kan ha ulik farge? Svaret har betydning for å forstå hvorfor autoimmune sykdommer ofte rammer bare ett bestemt organ.

Hver eneste celle i kroppen har en full kopi av arvemassen. Menneskets arvemasse eller genom inneholder omtrent 25 000 gener. Det betyr at hver eneste celle i kroppen har 25 000 gener til disposisjon. Likevel brukes bare en mindre del av dem til enhver tid. Genene er oppskriftene på cellenes byggestener, og det er bare noen av disse oppskriftene som trengs for å lage en bestemt celletype, mens andre av oppskriftene trengs for å lage en annen celletype. Det at celler er forskjellige og bruker ulike oppskrifter, er helt avgjørende for at vi kan utvikle oss fra en befruktet eggcelle til et fullt utviklet individ som består av milliarder av celler som samarbeider og deler oppgavene seg imellom.

De svarte, regelmessige prikkene i en dalmatiners hvite hud er resultat av bevisst avl. Men skarpe grenser mellom ulike pigmenter i huden er også resultat av tilpasning til miljøet: Sebraens striper bidrar til å holde det store dyret delvis usynlig i spillet mellom lys og skygge i det høye gresset på savannen. Gener som styrer at naboceller har ulik farge er dermed blitt fremelsket gjennom generasjoner av dyr.

Alle kroppens celler innholder alle genene, men bruker bare en mindre del av dem til en hver tid. Naboceller kan derfor bruke ulike gener, og produsere ulike proteiner. Den hvite cellen bruker bare gen B, mens den svarte nabocellen også bruker gen A som gjør at cellen produserer "svarte" proteiner. Biter av proteinene vises på overflaten av cellene, bundet til HLA-klasse I molekyler. Dette gir grunnlag for sykdommer der immunforsvaret ødelegger bestemte celler og sparer andre.

Den hvite hudcellen bruker bare gen B, mens den svarte nabocellen også bruker gen A. Gen A gjør at cellen lager «svarte» proteiner. «Alle» proteiner inni cellen blir også vist fram som biter bundet til HLA-klasse I molekyler på overflaten av cellene. For T-cellene vil derfor den svarte cellen «se» forskjellig ut fra den hvite.

I prinsippet blir alle proteiner som produseres i cellen også presentert på overflaten som peptider bundet til HLA-molekyler. De svarte hudcellene produserer fargete proteiner som de hvite ikke har. De svarte cellene vil kunne vise fram HLA-molekyler med biter fra de «svarte» proteinene. Slike HLA-peptidkombinasjoner mangler på de hvite cellene. Det er derfor fullt mulig å tenke seg et selektivt immunologisk angrep på de svarte hudcellene, mens de hvite blir spart. Faktisk finnes det en hudsykdom, vitiligo, der pigmentet i huden blir helt eller flekkvis borte. Årsaken til vitiligo er ukjent, men en sannsynlig mulighet er at immunforsvarets celler dreper de pigmentproduserende melanocyttene i huden.

Tilsvarende er det for mange andre sykdommer, der vi tror immunforsvaret er involvert. Fordi celler med en bestemt funksjon i et bestemt organ kan være de eneste i hele kroppen som bruker visse gener og dermed uttrykker bestemte proteiner, vil de kunne være de eneste cellene som blir rammet hvis immunforsvaret ved en feil skulle finne på å gå til angrep.

Polka levde med sine langt fra perfekte prikker hele livet. Min største skuffelse som hundeeier var at prikkene hennes ikke var bra nok for videre avl. Men som immunologisk eksempel fungerer de jo som bare det!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 1. mars 2013.

Henriettas celler

Surdeigsbaking er den nye «greia». Surdeig inneholder melkesyrebakterier som vokser og deler seg, og lever videre hvis de får tilført mer næring i en ny deig. I forhold til melkesyrebakterier er immunceller mye vanskeligere å dyrke i kultur. Jeg har nettopp lest den glimrende boken om Henrietta Lacks udødelige liv av Rebecca Skloot, og innsett at immunologer står i stor takknemlighetsgjeld til den  fattige, svarte fembarnsmoren Henrietta Lacks. Takket være henne fikk forskerne endelig taket på hvordan celler kunne dyrkes i laboratoriet.

Immunforsvaret vårt består av celler som beveger seg ganske fritt i kroppen, fra blodet, ut i vevet og tilbake til blodbanen via lymfeårene. Det fine med dette er at immuncellene også kan hentes ut av blodet og studeres i laboratoriet. Nesten ingen andre organsystemer er like enkelt tilgjengelig for forskerne som immuncellene i en blodprøve. Veldig mye av den kunnskapen vi har om immunforsvarets funksjonsmåter baseres på undersøkelser av immunceller i kultur.

I første halvdel av forrige århundre foregikk det intense forsøk på å dyrke celler og vev fra mennesker i laboratoriet, såkalt vevs- eller cellekultur. Forskerne støtte på mange utfordringer, men den viktigste hindringen var at uansett hva de gjorde, døde cellene etter noen dager eller uker i kultur*. Etterhvert lyktes man med å isolere virusinfiserte celler fra mus som tilsynelatende var udødelige. Men fra mennesker, nei.

Boken om Henrietta Lacks forteller historien om verdens første udødelige cellelinje fra mennesker, HeLa cellene. I 1951 vokste de ut av en prøve tatt fra svulsten Henrietta hadde på livmorhalsen. Cellene vokste svært villig, og allerede etter noen dager var det klart at forskerne endelig hadde lyktes med å lage en udødelig cellelinje fra mennesker. HeLa celler er nesten like enkle å dyrke som melkesyrebakterier i surdeig. Så lenge de har det varmt nok og får tilført næringsstoffer, deler de seg hver dag.

Immunceller kan isoleres fra blod og dyrkes i kultur, takket være Henrietta Lacks, HeLa cellenes opphavskvinne.

Immunceller kan isoleres fra blod og dyrkes i kultur, takket være Henrietta Lacks, HeLa cellenes opphavskvinne.

HeLas viktigste bidrag til å forstå hvordan immunsystemet fungerer, er at de gjorde det mulig å standardisere celledyrkningsteknikkene. Før HeLa var celledyrking omtrent som heksekunst. Hvert laboratorium dyrket sine egne celler i egne cellekulturmedier med magiske ingredienser som hønseplasma, navlestrengsblod og moste kalvefoster. Det var derfor umulig å sammenlikne resultatene fra ulike laboratorier. Takket være HeLa, kunne alle forskere jobbe med nøyaktig de samme cellene, og utveksle erfaringer om hvordan de best kunne dyrkes, fryses, tines og oppbevares over lengre tid. Dette la grunnlaget for all moderne cellebiologi, inkludert immunologi. Sannsynligvis har ingen enkeltperson bidratt mer til medisinsk forskning enn Henrietta Lacks.

Ingen fortalte Henrietta om cellene hennes som vokste så villig, eller spurte om hennes samtykke til å ta prøven. Hun døde bare få måneder etter at prøven ble tatt. Først 20 år etter fikk familien den sjokkerende opplysningen at cellene hennes fortsatt var i live i tusenvis av laboratorier verden over. Boken om hennes udødelige liv er derfor også hisorien om hvordan forholdet mellom forskere og forsøkspersoner og deres familier har utviklet seg siden Henriettas tid. Filmen om hennes liv er på vei.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 26. januar 2013

* Vi vet nå at normale celler bare har en begrenset mulighet til å overleve i kultur, fordi hver celledeling fører til en liten forkorting av kromosomenes ender (telomerer). Det er derfor ikke mulig å holde normale celler, inkludert immunceller, i kultur for mer enn et begrenset antall celledelinger. Det vil i praksis si noen uker.

Snitter

Jeg er ikke særlig kresen og spiser stort sett alt. Men det betyr ikke at jeg ikke har preferanser. Hvis jeg kommer i en mottagelse der det serveres snitter, velger jeg helt klart de med pålegg som jeg ikke har hjemme i eget kjøleskap. På liknende måte vil immunforsvarets celler overse det kjente, det som kroppen består av, men samtidig reagere på det som er fremmed og som kan utgjøre en potensiell trussel.

Immunforsvarets T-celler har som oppgave å overvåke helsetilstanden til alle kroppens celler. Det gjelder for T-cellene å oppdage unormale celler. Slike celler kan enten være infisert med en mikrobe eller de kan ha begynt å lage unormale proteiner og dermed kunne utvikle seg til kreft. Overvåkningen baserer seg på at alle celler i kroppen er utstyrt med HLA-molekyler, som sitter i celleoverflaten og inneholder peptider, det vil si korte biter av proteiner, fra innsiden av cellen.

Alle proteiner (A-C) blir delt opp i peptider av proteasomet (P) og pumpet inn i endoplasmatisk retikulm (ER). Peptidene binder seg til HLA-molekyler og fraktes opp til overflaten via vesikler (V).

Alle proteiner (A-C) i cellen, kan bli delt opp i peptider av proteasomet (P) og pumpet inn i endoplasmatisk retikulm (ER). Peptidene binder seg til tomme HLA-molekyler og fraktes opp til overflaten via vesikler (V).  T-cellene reagerer normalt bare på fremmede peptider i gropa på HLA-molekyler.

Fra HLA-molekylets synsvinkel er det ingen forskjell på peptider fra kroppenes egne proteiner og peptider fra en virus eller bakterie. Kjemisk sett er dette samme sak. For at HLA-molekylene skal inneholde et representativt utsnitt av det som finnes inne i cellen, er cellen utstyrt med en slags «proteinkvern», som klipper opp proteiner i passe lange peptider på 8-9 aminosyrer. Denne «kverna» kalles proteasomet, og alle proteiner i cellen som er merket for resirkulering vil bli klippet opp av denne proteinkverna. Peptidene vil deretter bli pumpet inn i endoplasmatisk retikulum, som er et viktig sted for produksjon av proteiner i cellen. Endoplasmatisk retikulum er som en labyrint avgrenset av cellemembran, der nylagete HLA-molekyler henger i veggen og venter på å bli fylt med et peptid. Peptidet er nødvendig for at HLA-molekylet skal folde seg ordentlig og være stabilt. Når gropa på HLA-molekylet er fylt med et peptid, blir HLA-molekylet fraktet opp til cellens yttermembran og vrengt ut på overflaten av cellen. Slik blir peptidet synlig for immunforsvarets T-celler.

Immunologer sier gjerne at HLA-molekylet presenterer peptidet for T-cellene. Når proteasomet klipper opp alt og sikrer at alle proteiner er representert i HLA-gropene, blir det som om kokken har tatt for seg alt innholdet i kjøleskapet, og laget snitter med både hverdagslig brunost og gulost i tillegg til sjeldenheter som andelever og serranoskinke. Siden proteasomet og HLA-molekylene ikke skiller på egne og fremmede peptider, er det derfor T-cellene som må ta ansvar.

T-celler overser «brunost og gulost» og plukker selektivt snitter med uvanlig, fremmed pålegg. Denne kresenheten gjør at T-cellene reagerer hvis cellen inneholder nye proteiner, men ikke hvis HLA-molekylene bare inneholder de vanlige, kjente peptidene. Hvor har T-cellene lært å være så kresne? Det skal jeg komme tilbake til i en senere bloggpost.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 8. januar 2013
Oppdatert 1. juni 2016

Pent og ryddig

En av mine faglige forbilder er tidligere professor i patologi ved Rikshospitalet Olav Hilmar Iversen. Han var en mester i populærvitenskapelig formidling, og tok doktorgraden to ganger, siste i 1991, seks år før han døde. I den selvvalgte prøveforelesningen viste han et foto av høstløvet på Rikshospitalets plener som gartnerne nettopp hadde samlet i gjennomsiktige plastposter. «Slik dør de fleste av cellene våre også», sa han. «Pent og ryddig».

Celler kan dø på to måter. Den ene måten kalles «nekrose«, da blir cellene sprengt i stykker på grunn av fysisk eller kjemisk skade, og alt innholdet i cellen tømmes ut i omgivelsene. Innholdet i cellene er normalt er organisert i membrankledte vesikler som holder de ulike bestanddelene av cellen fra hverandre. Ved nekrose av cellen blir alt dette blandet sammen, og sluppet ut i omgivelsene. Det kan føre til skade på andre celler, og vil også utløse en betennelsesreaksjon, der noen av immunforsvarets celler (bl.a. nøytrofile granulocyter) kommer til og fjerner de døde cellene.

To måter celler kan dø på: Pent og ryddig (apoptose), eller kaotisk og skadelig for andre celler (nekrose).

To måter celler kan dø på: I) Pent og ryddig (apoptose), eller II) kaotisk og skadelig for andre celler (nekrose).

Den andre måten celler kan dø på kalles programmert celledød eller «apoptose«. Det er denne måten å dø på som i følge Iversen er pen og ryddig. Cellen rett og slett skrumper inn og deler seg selv opp i pene og ryddige pakker omsluttet av cellemembran, omtrent som posene med høstløv som gartnerne på Rikshospitalet hadde laget klar for bortkjøring.

For å gi beskjed til omgivelsene at cellen er gått i apoptose og er iferd med å dø, vil cellemembranen i døende celler bli forandret. Cellemembranen inneholder negativt ladete fettmolekyler som vanligvis finnes på innsiden av cellen, men som nå blir synlig på utsiden. Dette er et signal til makrofagene i vevet om å spise opp cellepakkene, men ellers ikke foreta seg noe. Det er ingen grunn til å tilkalle resten av immunforsvaret i forbindelse med at kroppens egne celler dør på en kontrollert og ryddig måte.

Celler som er programmert til å dø blir fjernet så raskt og effektivt at forskere lenge overså fenomenet. Likevel er dette en veldig viktig prosess i kroppen. Uten apoptose ville vi blant annet hatt svømmeføtter og ikke fingre og tær. Redusert evne til apoptose kan forårsake kreft eller autoimmune sykdommer.  Apoptose er nødvendig for et normalt immunforsvar. T-drepecellene og NK-cellene dreper ved å tvinge andre celler til å gå i apoptose. Etter en immunreaksjon, når den truende faren er fjernet, vil de fleste T– og B-cellene som deltok død ved å gå i apoptose.

For å avrunde med Iversens bilde: Løvet felles om høsten for å beskytte trærne mot utørring og gi plass til nytt liv neste år. Apoptose er gresk og betyr «falle fra» eller i overført betydning «løvfall». Celler vi ikke har bruk for faller fra, mens byggestenene blir resirkulert og brukt til nye celler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 21. desember 2012

Lørdagsbrus

Da jeg var barn fikk vi unger av og til en brus på deling på lørdag. Dette var før litersflaskenes tid, så det var stor vitenskap å få delt brusen likt. Den som ikke delte fikk velge først. Det var derfor viktig at de to glassene ble så like som overhodet mulig. Slik er det ikke nødvendigvis for immunforsvarets celler.

Det er umulig å snakke om hvordan immunforsvaret fungerer uten å komme inn på at celler kan dele seg. Hvordan det skjer er avgjørende for alt som har med kropp og helse å gjøre. Når en celle deler seg og blir til to nye celler, inneholder de to dattercellene en nøyaktig kopi av alt arvematerialet, hele oppskriftsboken, som fantes i morcellen. De to nye cellene kan selvsagt også dele seg, så på kort tid kan en enkelt celle bli til svært mange celler. Celledeling er derfor en prosess som er nøye regulert. Hvis en celle begynner å dele seg uten kontroll har vi fått starten på en kreftsvulst. Det kan raskt utvikle seg til å bli livstruende, fordi kreftcellene fortrenger og tar ressursene fra de friske cellene.

En celle som deler seg kan gi to like datterceller (I) som ikke alltid er lik morcellen. Hvis cellen er asymmetrisk før deling, kan dattercellene bli ulike (II). Asymmetrisk deling gjør det mulig å beholde en kopi av morcellen og samtidig få datterceller med nye egenskaper.

Selv om alle dattercellene har arvet hele oppskriftsboken, bruker de ikke nødvendigvis alle de samme oppskriftene som morcellen gjorde. Spesielt gjelder dette immunceller som blir stimulert til å dele seg i forbindelse med en infeksjon. Akkurat som våre egne barn, vokser disse dattercellene opp i et annet miljø enn vi selv. Det påvirker hvilke gener de tar i bruk, og hvordan de oppfører seg. Slik kan dattercellene bli bedre i stand til å bekjempe infeksjonen enn morcellen var, ikke bare fordi de er flere, men også fordi de er mer effektive. 

Når en celle deler seg, overtar dattercellene også alt det øvrige morcellen besto av, omtrent som når vi barn delte lørdagsbrus. Men i motsetning til oss barn, er det ikke alltid at de to dattercellene deler «brusen» helt likt. Denne skjevdelingen kan gi grunnlag for ulik utvikling av de to dattercellene, selv om omgivelsene ellers er like. En viktig forutsetning for at vi skal ha et velfungerende immunforsvar gjennom hele livet er at det alltid finnes stamceller i beinmargen som kan dele seg og gi opphav til nye immunforsvarsceller. Slike celler kan dele seg skjevt, slik at den ene dattercellen forblir lik som morcellen, mens den andre dattercellen utvikler seg videre, deler seg og gir opphav til mer spesialiserte celler.

Mange år etter at lørdagsbrus var et av ukens høydepunkt, er jeg fortsatt tilhenger av å dele godene likt. Men for immunforsvarets modne celler kan skjevdeling i noen tilfelle være mer hensiktsmessig. Nye funn tyder på at i starten av en immunrespons kan både T- og B-celler dele seg skjevt. Slik kan en dattercelle ta vare på minnet om den angripende mikroben gjennom et langt liv, mens den andre dattercellen tar opp kampen mot fienden her og nå.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 6. november 2012

Storeteren

Jeg er veldig glad i mat, og spiser så å si alt. Kanskje det er derfor jeg er så fascinert av immunforsvarets makrofager?

Immunforsvaret kan deles opp på ulike måter. Et viktig skille går mellom de cellene som reagerer umiddelbart på en ytre fare og de cellene som nærmest har en akademisk tilnærming, som analyserer situasjonen, veier for og imot og må bruke flere dager før de går til aksjon. Storeteren, eller makrofagen, hører med til de cellene som reagerer umiddelbart.

Makrofagene finnes rundt omkring i kroppen, i blodbanen eller i vevene. De fungerer som kroppens søppelarbeidere og fjerner døde celler, cellebiter og mikrober. Makrofagene fjerner «søppelet» ved å spise det opp og deretter bryte det ned til resirkulerbare byggesteiner. Spiseprosessen kalles fagocytose.

Makrofag som spiser og fordøyer en bakterie vist i fem trinn. L=lysosomet

Men hvordan foregår egentlig denne spisingen? Makrofager er som celler flest, stort sett runde og tilsynelatende symmetriske. Det er ingen åpning inn i cellen noe sted på overflaten av cellemembranen. Men festet i cellemembranen har makrofagen ulike proteiner som fungerer som mottakermolekyler eller reseptorer. Når noen av disse proteinene bindes til en bakterie, vil cellemembranen i dette området snart danne en stor lomme som bakterien trekkes inn i. Til slutt omsluttes bakterien helt av membran på alle sider, og lommen avsnøres så forbindelsen med overflaten blir brutt. Nå befinner bakterien seg inne i makrofagen, riktignok innkapslet i et lag med membran. Selve fordøyelsesprosessen inkluderer blant annet at det pumpes syre og blekemiddel (peroksyd) inn til bakterien, så den blir drept. Deretter smelter bakterieposen sammen med et lite celleorgan som kalles lysosomet og som er fullt av fordøyelsesenzymer. Slik blir bakterien brutt ned til sine enkelte bestanddeler, til fettsyrer, sukkerarter og aminosyrer.

Makrofager og bakterier er utvilsomt fiender. Derfor har mange bakterier utviklet strategier for å unngå makrofagenes nådeløse renholdsverk. Noen bakterier tåler syre eller ødelegger blekemiddelet og blir derfor ikke drept inne i makrofagen. En velkjent bakterie som oppfører seg slik er tuberkulosebakterien, den tåler syre og kan leve i mange år i kroppen, innkapslet i makrofager.

Fett nok!

En av mine største leseopplevelser som ung student er kapitelet om biologiske membraner i Stryers biokjemi. Teksten handler om hvordan cellenes yttergrense er bygget opp. Løsningen er like genial som enkel: Såpe! Jeg ble så begeistret at jeg gav bort et eksemplar av boken til en venninne, Stryer var jo minst like spennende som en krimroman! Men hva har det med immunforsvaret å gjøre?

Kroppen består av noen milliarder celler. Cellene i kroppen kan tenkes på som et lite samfunn, der de ulike oppgavene er fordelt mellom medlemmene. En viktig funksjon er å forsvare samfunnet mot inntrengere og fiender, og det tar immunforsvarets celler seg av. Disse cellene opererer i høy grad hver for seg, og jeg synes det er vanskelig å snakke begeistret om immunforsvaret uten å snakke om hva enkelt-celler er istand til å gjøre. For eksempel kan immuncellene snakke med hverandre, ta på hverandre, spise hverandre, drepe hverandre og bevege seg ut av blodkarene og inn mellom alle de andre cellene i kroppen for å sjekke at alt står bra til. Så hvordan ser en celle ut? Hva består den av sånn helt ytterst?

Yttergrensen må være enkel, stabil og tillate kommunikasjon fra omverdenen til cellens indre. Både inne i og utenfor cellen er det mye vann. Vannmolekylet H2O er litt elektrisk ladet. Det betyr at også stoffer som skal være stabilt blandet med vann, må ha en liten elektrisk ladning. Fett har ingen elektrisk ladning. For å vaske bort fett trenges det derfor såpe. Såpemolekylene er fettaktige i den ene enden, og elektrisk ladet i den andre, og kan derfor blandes i både vann og i fett. .

Cellens yttermembran er laget av et dobbelt fettlag, en såpehinne

Og nå kommer jeg til poenget: Cellenes yttergrense er laget av et dobbelt lag med såpe. Såpemolekylene er ordnet sånn at de fettaktige delene vender inn mot midten av det doble såpelaget, mens de elektrisk ladete endene stikker ut mot vannet på innsiden eller utsiden av cellen. Denne ordningen gir en stabil hinne, eller membran som utgjør cellenes ytre begrensning.

Såpehinnen gjør at proteiner enkelt kan festes i membranen, og sikre informasjonsoverføring mellom utsiden og innsiden av cellen. Såpehinnen er i tillegg «flytende», slik at proteiner festet til i cellemembranen i prinsippet kan flytte seg fritt i såpehinnens plan. Løsningen er så genial at den samme type såpehinne også brukes til å lage en rekke små organer inne i cellen.

Og det er så enkelt at selv barn kan lage noe liknende: Såpebobler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 18.09.12