Spørretime

For noen dager siden fikk jeg mail fra medisinstudent Espen. Det nærmet seg eksamen i ernæring. De var flere som hadde noen spørsmål om cøliaki. Kunne de få treffe meg? Så for to dager siden dukket Espen og Pål opp på kontoret.

Spørsmålet var følgende: Hvorfor slutter kroppen til en cøliakipasient å lage antistoffer mot transglutaminase når hun slutter å spise gluten? Det var et utmerket spørsmål.

Det passer å starte med molekylær gastronomi. Der har kunnskap om kjemiske reaksjoner gjort det mulig å lage helt nye matretter. En slik matrett er biff som består av flere typer kjøtt. Kjøttstykkene er limt sammen med «kjøttlim». Limet består av enzymet transglutaminase.

Enzymet hører med til kroppens reparasjonsmekanismer. Det kan knytte proteiner fysisk sammen, slik at det dannes en barriere mot friskt vev. Ved betennelse øker mengden transglutaminase i vevet. Pasienter med cøliaki som spiser gluten, får en kronisk betennelse i tarmen. Det betyr også at mengden transglutaminase øker i tarmveggen.

Gluten er et proteinnettverk som dannes i en hvetedeig når den eltes. Når vi spiser brød, brytes gluten ned i magesekken og tarmen. Glutenproteinene er uvanlig bygget opp. Det gjør at vi mangler enzymer i tarmen som kan fordøye gluten fullstendig til aminosyrer som transporteres over tarmveggen og inn i kroppen. Den lengste ufordøyde delen av gluten er et 33 aminosyrer langt peptid.

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

Sammenhengen mellom transglutaminase og cøliaki ble oppdaget da det ble klart at antistoffene mot tarmveggen som fantes hos ubehandlete pasienter, var rettet mot transglutaminase. Det viste seg at aktiviteten til dette enzymet er en nøkkel til å forstå sykdomsprosessen ved cøliaki. I tillegg til å få to proteiner til å henge sammen, kan enzymet også forandre aminosyren glutamin til aminosyren glutamat. I gluten er det uvanlig mye glutamin. Betydningen av det kommer jeg straks tilbake til.

Hos pasienter med cøliaki limes transglutaminase sammen med gluten, så det blir som et nytt protein. B-celler i tarmveggen som kan binde seg til transglutaminase, plukker opp dette nye transglutaminase-glutenproteinet. Inne i B-cellen klippes delene fra hverandre igjen, og biter av gluten blir bundet til gropa på HLA-molekyler og vist fram på overflaten av B-cellene. T-celler som kan reagere på disse HLA-peptid kompleksene vil bli aktivert, og gi B-cellene beskjed om å produsere og skille ut antistoffer. På denne måten blir det en direkte sammenheng mellom antistoff mot transglutaminase og immunreaksjon mot gluten i tarmen hos cøliakipasienter.

Når pasienter med cøliaki slutter å spise gluten, vil det ikke lenger dannes transglutaminase-glutenprotein i tarmen. B-cellene som lager transglutaminase-antistoffene vil derfor ikke lenger vise fram glutenpeptider til T-celler, og får dermed ikke den nødvendige hjelpen til å lage mer antistoffer.

Pål og Espen hadde et oppfølgingsspørsmål da jeg var kommet så langt: Det er nesten bare personer som har HLA-DQ2.5 som får cøliaki. Hvorfor er det slik? Transglutaminase binder seg ikke bare til gluten, det forandrer også mange av glutaminene i gluten til glutamat. De to aminosyrene likner hverandre, men glutamat er mer «potent», fordi den har en elektrisk ladning. Transglutaminase-behandlet gluten binder seg derfor spesielt godt til HLA-DQ2.5, men ikke til de fleste andre HLA-molekyler.

Det er morsomt med studenter som stiller spørsmål til det de har lest og hørt. Denne uken har det blitt påpekt at norske studenter er for slappe. Den største utfordringen slik jeg ser det, er at studentene ikke er nysgjerrige nok. For 16-17 år siden hadde vi ikke svarene på Pål og Espens spørsmål. Mange spørsmål i immunologien har fortsatt ikke svar. Vi trenger flere studenter som stiller spørsmål og helst også er med og leter etter svar der de fortsatt mangler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. mars 2014

In medias res

Da jeg gikk på folkeskolen, lærte vi ulike teknikker for å skrive skjønnlitterær stil. En av metodene het «In medias res«. Da begynner man å skrive midt i handlingsforløpet, uten nærmere forklaring på hva som har skjedd tidligere.

Jeg kom til å tenke på dette i forbindelse med autoimmune sykdommer der immunforsvaret angriper kroppen selv. Det er først når angrepet gir symptomer, at vi kan studere sykdommen. Derfor er det fortsatt ofte uklart hvordan slike sykdommer starter, og hva det er som får immunforsvaret til å angripe eget vev.

Nervetrådene er pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

For at nervesignalet skal komme fort fram, er nervetråder pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

Ett eksempel er nervesykdommen multippel sklerose (MS). Sykdommen er den viktigste årsaken til invaliditet hos unge voksne og rammer omtrent 300 nye nordmenn årlig. Pasientene får flekkvist tap av myelin, eller fettisoleringen rundt nervetrådene i hjernen og ryggmargen. Uten isoleringen kommer ikke de elektriske signalene fra hjernen ut til kroppen, og pasienten kan få lammelser.

Vanligvis er det få T- og B-celler i hjernen og ryggmargen. De som finnes er stort sett på kortvarige besøk for å sjekke at alt er i orden. Hos MS-pasienter er det flere slike immunceller i hjernen enn normalt. Vi tror at MS skyldes at immuncellene enten angriper myelinet direkte eller at de lager små betennelser i nærheten som skader myelinet. Men vi vet fortsatt ikke hva immuncellene reagerer på og hva som får dem til å bli værende i hjernen.

Når pasientene får diagnosen, har de allerede hatt sykdommen en god stund. Det er lite i pasientenes forhistorie som peker på en felles utløsende faktor. Det nærmeste vi hittil har kommet er at så å si samtlige MS-pasienter har hatt Epstein-Barr virus. Blant folk flest er det «bare» ni av 10 som har hatt dette viruset.

Vi vet også at gener disponerer. Seks av 10 med MS har genet for et bestemt HLA-molekyl, nemlig HLA-DR2, mens tre av 10 friske har dette genet. I tillegg kjenner vi nå over 100 genvarianter som hver for seg bidrar litt til økt risiko for MS. Men ikke noe av dette kan forklare nøyaktig hva det er immuncellene reagerer på i hjernen og som er årsak til sykdommen.

Det minner om fortellinger som begynner «in medias res». Du får kanskje noen ledetråder bakover. Men hvis ikke den allvitende forfatteren etter hvert avslører hva som har ført til den aktuelle situasjonen, må du selv gjette hva som har skjedd. Da er det gjerne flere mulige hendelsesforløp som kan gi samme resultatet.

Noen av hendelsesforløpene vi kan tenke oss ved MS, er undersøkt hos forsøksdyr. Vi vet derfor at noen virus hos mus med bestemte «HLA»-molekyler kan gi MS-liknende sykdom. Hvis mus «vaksineres» med proteiner fra myelinet i hjernen, vil mus med bestemte gener få MS-liknende sykdom. Det er også laget «menneskelige» mus, som har fått immungener fra MS-pasienter. Forsøk i disse musene viste at noen T-celler som reagerer på Epstein-Barr virus, også reagerer på myelin.

For en god fortelling er det ikke alltid nødvendig å vite hvorfor det startet. Det viktigste er hva som skjer etterpå. Og når det gjelder pasienter med nyoppdaget MS er det bedre utsikter enn tidligere. Selv om vi ikke vet hva de sykdomsframkallende T-cellene reagerer på, kan vi hindre dem i å fortsette å komme inn i hjernen hos pasientene. Det har vist seg å forebygge nye angrep på myelinet.

Så selv om vi veldig gjerne vil vite hva som er den egentlige årsaken til MS, vet vi allerede nok til å gi bedre behandling av pasientene enn bare for noen ganske få år tilbake.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 8. januar 2014

R, 75 år

Medisinstudiet har lenge vært bygget opp rundt lærerstyrte smågrupper som diskuterer fag med utgangspunkt i en pasienthistorie.  Ukens pasient i min gruppe var R, 75 år, som fikk en betennelse i hånden mens han var på hytta.

Rs møte med helsevesenet i dalen og siden i byen, var omtrent som Josef Ks møte med byråkratiet i Kafkas prossessen. Hånden ble stadig verre på tross av antibiotikabehandling. Legene trodde det var rosen, en streptokokkinfeksjon i huden. Omsider ble det klart at R hadde en verkebyll i håndflaten. Byllen ble skåret opp, skylt med grønnsåpe, og R ble frisk. Prøve fra såret viste rikelig med gruppe A streptokokker.

Streptokokker er en vanlig årsak til sykdom. Bakterien kan gi brennkopper hos småbarn, rosen hos både unge og eldre, halsbetennelse og skarlagensfeber hos tenåringer og tampongsyke hos unge kvinner. Dette mangfoldet av ulike sykdommer forårsaket av samme bakterie, skyldes blant annet at streptokokker har utviklet en rekke sinnrike måter å omgå immunforsvaret på.

Noen streptokokker er kledd av en kapsel som er til forveksling lik strukturer i vårt eget bindevev. Det blir som en usynlighetskappe, som beskytter bakterien mot å bli spist av makrofager. Mange streptokokker har et protein som hindrer komplement i å binde til bakterieoverflaten. Det beskytter bakterien mot å bli gjennomhullet og ødelagt av komplementproteiner. Og alle streptokokker har et enzym som stopper et av de signalene som får granulocyttene til å komme ut i vevet for å fjerne bakteriene.

Slik sniker streptokokkene seg unna kroppens førstelinjeforsvar og får et forsprang på immunforsvaret. Vel inne i kroppen, har streptokokker et arsenal av enzymer og proteiner å spille på, som øker bakteriens evne til å spre seg. Streptokokker lager blant annet enzymet streptokinase, som løser opp blodpropper og fibrin (et slags lim som reparerer skadet vev).

Det tar alltid noen dager før immunforsvaret har klart å lage en spesifikk immunreaksjon mot en ny bakterie som har kommet inn i kroppen. Antistoffene som lages mot streptokokkene, vil føre til at bakteriene blir uskadeliggjort. Antistoffer mot streptokinase vil for eksempel oppheve effekten av enzymet, så kroppen får tilbake sin evne til å reparere skader ved hjelp av fibrin.

IMG_1250

B-celler kan lage antistoff mot M-proteinet på streptkokkenes overflate. Disse antistoffene kan i noen tilfelle også binde seg til proteiner i bindevevet. Det vil aktivere komplement og sette i gang en betennelse. Det kan skade hjertet og ødelegge hjerteklaffene.

Men antistoffer mot streptokokker kan også føre til sykdom. En til tre uker etter en halsbetennelse kan man få giktfeber. Sykdommen kjennetegnes av feber, utslett, leddsmerter og høy puls. Av og til får pasienten brystsmerter. I noen tilfelle blir hjerteklaffene ødelagt, det vil på sikt føre til hjertesvikt. Giktfeber skyldes at bestemte antistoffer mot streptokokkene også kan binde seg til bindevevet i hjertet og i leddene og utløse betennelse der. Det er et eksempel på at en mikrobe kan forstyrre kroppens evne til å skille eget vev fra fremmed og dermed utløse en autoimmun sykdom.

Penicillinbehandling av streptokokkinfeksjoner har gjort giktfeber til en sjelden sykdom i vår del av verden. Men på verdensbasis regner man med at minst 15 millioner mennesker lider av hjertesykdom på grunn av streptokokker.

Det er lite sannsynlig at R 75  fikk noen komplikasjoner i etterkant av streptokokkinfeksjonen. Giktfeber er sjelden etter fylte 35 år. Han fikk penicillin tidlig, og det reduserer sjansen for å utvikle giktfeber. Dessuten er det bare noen streptokokker som har slike M-proteiner som gir antistoffer som kryssreagerer med bindevev.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 14. september 2013 

Nettbank

For å komme inn i nettbanken min trenger jeg å oppgi personnummeret, deretter et tilfeldig tall fra kodebrikken og til slutt et personlig passord. Jeg må altså gi tre signaler for å aktivere nettbanken. Det er for at banken skal være helt sikker på at jeg faktisk er meg, og at jeg ønsker å komme inn i nettbanken. 

Immunforsvaret har et liknende sikkerhetssystem. Når mikrober kommer inn i kroppen, må trusselen håndteres. Samtidig er det viktig å ikke overreagere. Noe av det første som skjer er at mikrobene aktiverer dendrittiske celler som spiser dem. Deretter vil disse profesjonelle antigenpresenterende cellene oppsøke nærmeste lymfeknute for å stimulere T-celler til å starte en tilpasset immunrespons mot mikroben. Men T-cellene reagerer ikke sånn uten videre.

Bakterier aktiverer profesjonelle antigenpresenterende celler. Aktiverte antigenpresenterende celler (aAPC) kan aktivere T-celler ved hjelp av tre signaler: 1) HLA pluss peptid fra mikroben. 2) Protein (B7) som kan binde seg til liknende protein (CD28) på T-cellen. 3) Cytokiner som gir T-cellen informasjon om hva slags immunreaksjon som trenges.

Hvis jeg istedet for å være bankkunde hadde vært en profesjonell antigenpresenterende celle, hadde jeg måttet gi tre signaler for å få aktivert T-cellen. Det første signalet er et HLA-molekyl med et peptid fra mikroben bundet til seg som passer akkurat til T-cellens egen reseptor. Det tilsvarer mitt unike fødselsnummer som nettbanken ber om først. Deretter må den antigenpresenterende cellen gi T-cellene et signal 2 som viser at den selv er aktivert og mener alvor. Det er bare aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi dette signalet til T-cellene. Alle andre celler mangler de nødvendige molekylene på celleoverflaten. De har rett og slett ikke kodebrikken. Det tredje signalet T-cellen trenger, består av ett eller flere hormoner eller cytokiner. Aktiverte antigenpresenterende celler skiller ut flere slike cytokiner, og sammensetningen av cytokinene gir T-cellen beskjed om hva slags type immunreaksjon som trengs.

Hvorfor dette sterke fokuset på sikkerhet og kontroll? Det er alltid HLA-molekyler på overflaten av alle celler, også på profesjonelle antigenpresenterende celler. HLA-molekylenes grop er vanligvis fylt med et peptid fra et av kroppens egne proteiner. T-cellene våre overser disse HLA-peptid kompleksene, delvis fordi de er lært opp til det i thymus, delvis fordi de bare får dette første signalet, men ikke signal 2 og 3. Det at T-cellene trenger to ekstra signaler for å bli aktivert, er en forsikring mot at T-cellene ikke blir stimulert til å angripe kroppens egne celler. Faktisk er det slik at hvis T-cellene bare får det første signalet uten de to neste, kan det få motsatt effekt. T-cellene kan bli ute av stand til å reagere ved en senere anledning. Akkurat slik passordbeskyttede websider kan bli blokkert hvis du ikke husker passordet.

Jeg er veldig glad for at det er vanskelig å aktivere nettbanken, jeg ønsker jo ikke at andre skal ha tilgang til mine penger. På samme måte er jeg veldig glad for at mine T-celler ikke blir aktivert i utide. Siden det bare er aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi signal 2, og siden antigenpresenterende celler bare aktiveres i forbindelse med fare, har vi en sikkerhet for at T-cellene bare blir aktivert når det er nødvendig. Siden T-cellene er nøkkelen til det tilpassete immunforsvaret, er denne passordbeskyttelsen en viktig mekanisme for å hindre at immunforsvaret angriper kroppens eget vev.

Hvis T-celler likevel blir aktivert til å angripe kroppens egne celler, kan det gi autoimmun sykdom. Det blir akkurat som når et hackerangrep mot nettbanken lykkes i å aktivere en mengde bankkonti uten bruk av de vanlige passordene og sikkerhetskontrollene.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 19. april 2013

PS: Vil du vite mer om hackerangrep i immunsystemet? Norsk selskap for immunologi arrangerer åpne populærvitenskapelige seminarer om autoimmune sykdommer i Litteraturhuset fredag 26. april kl. 11.00-15.00 og på Haukeland universitetssjukehus, Birkhaugsalen, Sentralblokken samme dag 10.00-14.00.

Førerkort

I helgen så vi filmen «Spise. Sove. Dø», der tenåringen Rasja får prøveansettelse som omreisende selger. Problemet er at hun mangler førerkort. Hun klarer seg likevel fint som sjåfør, inntil sjefen spør om å få se førerkortet hennes. På vei hjem fra kinoen diskuterte vi hva som trengs for å være en god sjåfør, og ble enige om at det er hverken nødvendig eller tilstrekkelig med førerkort. Les videre

Jeg er meg og du er deg

Da min søster var 4 år fikk hun kusma. Takket være barnevaksinasjonsprogrammet er sykdommen nå svært sjelden i Norge. Kusma er en virusinfeksjon i spyttkjertlene, som kan hovne ganske dramatisk opp. Min søster var ekstra kraftig rammet. Da hun en morgen så seg i speilet, kom det ettertenksomt: «Kommer jeg fortsatt til å hete Gina?»

Replikken har blitt stående i vår familiehistorie som et lysende eksempel på et barns skarpe observasjonsevne og identitetsutvikling. Hva vil det si å være meg? Vil jeg fortsette å være meg uansett? Å ha klart for seg at jeg er meg og du er deg, er et viktig steg på veien til å bli et selvstendig, modent menneske.

Immunforsvarets T-celler må være sikre på hva som er "meg", og hva som er "ikke meg".

Immunforsvarets T-celler må være sikre på hva som er «meg», og hva som er «ikke meg». (APC=antigenpresenterende celle)

Slik er det med immunforsvaret også. Det er kritisk nødvendig at immunforsvarets celler vet hva som er «meg» og hva som er «fremmed». Immunforsvaret har kraftige våpen for å bekjempe invaderende mikrober og syke egne celler. Hvis disse våpnene rettes mot kroppens friske celler, kan vi bli alvorlig syke. Slike sykdommer (for eksempel leddgikt og diabetes) kalles autoimmune, fordi immunforsvaret angriper kroppens selv.

Immunforsvaret er et toegget sverd. Det er bra å ha et kraftig våpen for å bekjempe inntrengere. Men når det samme våpenet rettes mot egne celler blir det en alvorlig trussel. Et sterkt immunforsvar kan derfor også bety økt risiko for å få en autoimmun sykdom. Det blir som i USA, der svært mange har skytevåpen. Å kunne forsvare seg selv er en grunnlovsfestet rett ingen politikere tørr å rokke. Konsekvensen er at i USA er det en dramatisk høy risiko for å bli skutt og drept, sammenliknet med andre land der folk stort sett ikke har skytevåpen.

For meg som immunolog har derfor det populære begrepet å «styrke immunforsvaret» uklar betydning. Det er mye viktigere at immunforsvaret klarer å skille «meg» fra alt annet, enn at det blir enda sterkere bevæpnet. Hvordan immunforsvaret klarer dette skillet er fortsatt ikke fullt forstått. Det er også mange ubesvarte spørsmål knyttet til hvorfor immunforsvaret tilsynelatende mister evnen til å overse eget vev så autoimmune sykdommer oppstår.

Min søster ble usikker på om hun fortsatt var seg selv i forbindelse med en infeksjonssykdom. Det samme kan skje med immunforsvaret. Når vi blir invadert av en mikrobe, vil immunforsvaret mobilisere og enkelte T-celler og B-celler vil bli aktivert for å bekjempe mikroben. Noen ganger vil disse T-cellene og B-cellene ikke lenger se forskjell på eget vev og mikroben. Hvis det skjer, kan det hende at selv etter at mikroben er borte fra kroppen, vil immunforsvaret fortsette kampen, men nå mot eget vev.

Autoimmunitet og hvordan kroppen skiller eget fra fremmed vil jeg skrive en god del mer om på bloggen etterhvert.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 6 desember 2012