Nettbank

For å komme inn i nettbanken min trenger jeg å oppgi personnummeret, deretter et tilfeldig tall fra kodebrikken og til slutt et personlig passord. Jeg må altså gi tre signaler for å aktivere nettbanken. Det er for at banken skal være helt sikker på at jeg faktisk er meg, og at jeg ønsker å komme inn i nettbanken. 

Immunforsvaret har et liknende sikkerhetssystem. Når mikrober kommer inn i kroppen, må trusselen håndteres. Samtidig er det viktig å ikke overreagere. Noe av det første som skjer er at mikrobene aktiverer dendrittiske celler som spiser dem. Deretter vil disse profesjonelle antigenpresenterende cellene oppsøke nærmeste lymfeknute for å stimulere T-celler til å starte en tilpasset immunrespons mot mikroben. Men T-cellene reagerer ikke sånn uten videre.

Bakterier aktiverer profesjonelle antigenpresenterende celler. Aktiverte antigenpresenterende celler (aAPC) kan aktivere T-celler ved hjelp av tre signaler: 1) HLA pluss peptid fra mikroben. 2) Protein (B7) som kan binde seg til liknende protein (CD28) på T-cellen. 3) Cytokiner som gir T-cellen informasjon om hva slags immunreaksjon som trenges.

Hvis jeg istedet for å være bankkunde hadde vært en profesjonell antigenpresenterende celle, hadde jeg måttet gi tre signaler for å få aktivert T-cellen. Det første signalet er et HLA-molekyl med et peptid fra mikroben bundet til seg som passer akkurat til T-cellens egen reseptor. Det tilsvarer mitt unike fødselsnummer som nettbanken ber om først. Deretter må den antigenpresenterende cellen gi T-cellene et signal 2 som viser at den selv er aktivert og mener alvor. Det er bare aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi dette signalet til T-cellene. Alle andre celler mangler de nødvendige molekylene på celleoverflaten. De har rett og slett ikke kodebrikken. Det tredje signalet T-cellen trenger, består av ett eller flere hormoner eller cytokiner. Aktiverte antigenpresenterende celler skiller ut flere slike cytokiner, og sammensetningen av cytokinene gir T-cellen beskjed om hva slags type immunreaksjon som trengs.

Hvorfor dette sterke fokuset på sikkerhet og kontroll? Det er alltid HLA-molekyler på overflaten av alle celler, også på profesjonelle antigenpresenterende celler. HLA-molekylenes grop er vanligvis fylt med et peptid fra et av kroppens egne proteiner. T-cellene våre overser disse HLA-peptid kompleksene, delvis fordi de er lært opp til det i thymus, delvis fordi de bare får dette første signalet, men ikke signal 2 og 3. Det at T-cellene trenger to ekstra signaler for å bli aktivert, er en forsikring mot at T-cellene ikke blir stimulert til å angripe kroppens egne celler. Faktisk er det slik at hvis T-cellene bare får det første signalet uten de to neste, kan det få motsatt effekt. T-cellene kan bli ute av stand til å reagere ved en senere anledning. Akkurat slik passordbeskyttede websider kan bli blokkert hvis du ikke husker passordet.

Jeg er veldig glad for at det er vanskelig å aktivere nettbanken, jeg ønsker jo ikke at andre skal ha tilgang til mine penger. På samme måte er jeg veldig glad for at mine T-celler ikke blir aktivert i utide. Siden det bare er aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi signal 2, og siden antigenpresenterende celler bare aktiveres i forbindelse med fare, har vi en sikkerhet for at T-cellene bare blir aktivert når det er nødvendig. Siden T-cellene er nøkkelen til det tilpassete immunforsvaret, er denne passordbeskyttelsen en viktig mekanisme for å hindre at immunforsvaret angriper kroppens eget vev.

Hvis T-celler likevel blir aktivert til å angripe kroppens egne celler, kan det gi autoimmun sykdom. Det blir akkurat som når et hackerangrep mot nettbanken lykkes i å aktivere en mengde bankkonti uten bruk av de vanlige passordene og sikkerhetskontrollene.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 19. april 2013

PS: Vil du vite mer om hackerangrep i immunsystemet? Norsk selskap for immunologi arrangerer åpne populærvitenskapelige seminarer om autoimmune sykdommer i Litteraturhuset fredag 26. april kl. 11.00-15.00 og på Haukeland universitetssjukehus, Birkhaugsalen, Sentralblokken samme dag 10.00-14.00.

Halmstrået

Noen ganger klamrer man seg til et halmstrå, i håp om å unngå noe man ikke ønsker skal skje. Et halmstrå brekker lett, akkurat som at håpet kan være tuftet på svært sviktende grunnlag. Her er fortellingen om den gangen jeg klamret meg til et hårstrå. Det viste seg å være like skjørt som halm. Les videre

Snitter

Jeg er ikke særlig kresen og spiser stort sett alt. Men det betyr ikke at jeg ikke har preferanser. Hvis jeg kommer i en mottagelse der det serveres snitter, velger jeg helt klart de med pålegg som jeg ikke har hjemme i eget kjøleskap. På liknende måte vil immunforsvarets celler overse det kjente, det som kroppen består av, men samtidig reagere på det som er fremmed og som kan utgjøre en potensiell trussel.

Immunforsvarets T-celler har som oppgave å overvåke helsetilstanden til alle kroppens celler. Det gjelder for T-cellene å oppdage unormale celler. Slike celler kan enten være infisert med en mikrobe eller de kan ha begynt å lage unormale proteiner og dermed kunne utvikle seg til kreft. Overvåkningen baserer seg på at alle celler i kroppen er utstyrt med HLA-molekyler, som sitter i celleoverflaten og inneholder peptider, det vil si korte biter av proteiner, fra innsiden av cellen.

Alle proteiner (A-C) blir delt opp i peptider av proteasomet (P) og pumpet inn i endoplasmatisk retikulm (ER). Peptidene binder seg til HLA-molekyler og fraktes opp til overflaten via vesikler (V).

Alle proteiner (A-C) i cellen, kan bli delt opp i peptider av proteasomet (P) og pumpet inn i endoplasmatisk retikulm (ER). Peptidene binder seg til tomme HLA-molekyler og fraktes opp til overflaten via vesikler (V).  T-cellene reagerer normalt bare på fremmede peptider i gropa på HLA-molekyler.

Fra HLA-molekylets synsvinkel er det ingen forskjell på peptider fra kroppenes egne proteiner og peptider fra en virus eller bakterie. Kjemisk sett er dette samme sak. For at HLA-molekylene skal inneholde et representativt utsnitt av det som finnes inne i cellen, er cellen utstyrt med en slags «proteinkvern», som klipper opp proteiner i passe lange peptider på 8-9 aminosyrer. Denne «kverna» kalles proteasomet, og alle proteiner i cellen som er merket for resirkulering vil bli klippet opp av denne proteinkverna. Peptidene vil deretter bli pumpet inn i endoplasmatisk retikulum, som er et viktig sted for produksjon av proteiner i cellen. Endoplasmatisk retikulum er som en labyrint avgrenset av cellemembran, der nylagete HLA-molekyler henger i veggen og venter på å bli fylt med et peptid. Peptidet er nødvendig for at HLA-molekylet skal folde seg ordentlig og være stabilt. Når gropa på HLA-molekylet er fylt med et peptid, blir HLA-molekylet fraktet opp til cellens yttermembran og vrengt ut på overflaten av cellen. Slik blir peptidet synlig for immunforsvarets T-celler.

Immunologer sier gjerne at HLA-molekylet presenterer peptidet for T-cellene. Når proteasomet klipper opp alt og sikrer at alle proteiner er representert i HLA-gropene, blir det som om kokken har tatt for seg alt innholdet i kjøleskapet, og laget snitter med både hverdagslig brunost og gulost i tillegg til sjeldenheter som andelever og serranoskinke. Siden proteasomet og HLA-molekylene ikke skiller på egne og fremmede peptider, er det derfor T-cellene som må ta ansvar.

T-celler overser «brunost og gulost» og plukker selektivt snitter med uvanlig, fremmed pålegg. Denne kresenheten gjør at T-cellene reagerer hvis cellen inneholder nye proteiner, men ikke hvis HLA-molekylene bare inneholder de vanlige, kjente peptidene. Hvor har T-cellene lært å være så kresne? Det skal jeg komme tilbake til i en senere bloggpost.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 8. januar 2013
Oppdatert 1. juni 2016

Baccalao

I fjor publiserte norske forskere kart over torskens gener i Nature, ett av verdens mest presisjefyllte tidsskrifter. Torsken er «vår», og har i århundrer gitt levebrød til folk langs hele norskekysten, inkludert min egen bestefar som eksporterte saltet, tørket torsk til Portugal og Brasil. Overraskelsen var derfor stor da forskerne så at torsken mangler gener for HLA-klasse II molekyler. Hvordan klarer torsken seg uten noe som er så viktig for immunforsvaret hos mennesker og mus?

HLA-molekyler er helt nødvendige for at T-celler skal kunne oppdage og reagere på fremmede stoffer både inne i, og rundt kroppens celler. Det finnes derfor to ulike typer HLA-molekyler, klasse I og klasse II. Klasse I molekyler presenterer peptider fra cellenes indre miljø, mens klasse II molekyler presenterer peptider fra cellenes ytre miljø.

HLA-klasse I molekyler finnes på overflaten av alle kroppens celler og er nødvendige for at T-drepecellene skal oppdage virusinfiserte celler. HLA-klasse II molekylene derimot finnes bare på antigenpresenterende celler.  Dette er celler som kan plukke opp og presentere fremmede stoffer (eller antigener) til T-hjelperceller. T-hjelperceller styrer mange av de andre immunforsvarscellene og spiller derfor en helt sentral rolle i immunforsvaret.

Makrofager og B-celler (som lesere av bloggen alt har blitt kjent med) kan fungere som antigenpresenterende celler. I tillegg er dendrittiske celler spesialisert for oppgaven. Disse cellene finnes i alle vev. De har lange utløpere i strukket i alle retninger for å fange opp mest mulig av det som skjer i vevet.

En bakterie tas opp av en antigen-presenterende celle (1), brytes ned og presenteres i gropa på HLA-klasse II molekyler (2) til T-hjelperceller (3) som aktiveres (4) og hjelper B-celler (5) med å lage antistoffer mot bakterien (6).

Når en bakterie eller et virus kommer inn i kroppen, vil mikroben etterhvert bli plukket opp av en antigenpresenterende celle, tatt inn i cellen og fordøyd til mindre bestanddeler. Men istedet for at alt blir brutt ned til de enkelte byggesteinene, vil antigenpresenterende celler ta vare på noen biter av proteinene. Disse bitene, eller peptidene, blir så lastet opp i gropa på HLA-klasse II molekyler og fraktet ut på overflaten av cellene. Forbipasserende T-hjelperceller med reseptorer som kan gjenkjenne den aktuelle kombinasjonen av HLA-molekyl og peptid, vil bli stimulert til å reagere. Etter hvert vil hjelpercellene begynne å sende ut signalstoffer, som gir beskjed til andre immunforsvarsceller (for eksempel B-cellene) om hva som trenges av videre innsats for å bli kvitt den aktuelle mikroben.

At HLA-klasse II molekyler og T-hjelperceller er viktige, blir godt illustrert av HIV/AIDS- epidemien. HIV infiserer T-hjelpercellene. Uten behandling vil T-hjelpercellene etterhvert bli borte, og pasientene vil dø av infeksjonssykdommer de normalt ville ha overlevet.

Så hvordan klarer torsken seg uten HLA-klasse II molekylene, som vi tror er en forutsetning for det sinnrike systemet med T-hjelperceller som øverste leder for store deler av immunforsvaret? Svaret vet vi ennå ikke sikkert.

I mellomtiden eksporterer vi fortsatt tørket torsk til Portugal, der den kalles baccalao. Baccalao serveres i utallige varianter, med og uten tomatsaus, og uten at noen bekymrer seg et øyeblikk for at fisken fra Norge mangler HLA-klasse II molekyler. .

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 22.10.2012

Med rett til å drepe

Snart kommer den nye James Bond-filmen, om helten som har rett til å drepe. Det er den 25. filmen i rekken. Vi immunologer trenger ikke vente flere år mellom hver gang vi får høre nye historier om agenter som har rett til å drepe. Vi har jo T-drepecellene.

En av de store utfordringene for immunforsvaret er å oppdage om én av kroppens celler er infisert med et virus. Virus er en kjemisk informasjonspakke som kan trenge inn i celler og overta cellens maskineri for å kopiere seg selv. Disse nye virusene vil etterhvert slippes ut av cellen og kan deretter infisere nye celler. Det som i utgangspunktet var et lite problem (nemlig noen få virus og noen få virusinfiserte celler), kan derfor fort bli et uoverstigelig problem fordi det blir så store mengder nye viruspartikler og nye virusinfiserte celler å håndtere. Det er her T-cellene med rett til å drepe kommer inn i fortellingen.

Viruspeptider bindes til HLA-molekyler, bringes til celleoverflaten og gjenkjennes av T-drepeceller

En virusinfisert celle vil alltid inneholde noen virusproteiner. Noen av disse virusproteinene vil bli klippet opp i kortere biter eller peptider. Peptidene pumpes deretter inn i det celleorganet der HLA-molekylene produseres. HLA-molekylene trenger faktisk peptidene for å bli ferdig laget. Uten et peptid i gropa er HLA-molekyler ustabile og kan falle sammen som et korthus.  Når HLA-molekylene er ferdig produsert og gropa inneholder et peptid, blir de fraktet ut til celleoverflaten. Alle celler i kroppen, bortsett fra de røde blodlegemene, har HLA-molekyler på celleoverflaten. Det er cellens måte å rapportere om de siste timenes hendelser inne i cellen.

T-drepecellene patruljerer kroppen hele tiden. De sjekker alle kroppscellene de passerer. Hver av agentcellene er på spesiell utkikk etter et bestemt virus. Hvis de finner en kroppscelle som viser fram et peptid fra dette viruset, slår de til. T-drepecellen etablerer fysisk kontakt med kroppscellen. Deretter stikker den hull på den virusinfiserte cellen så den dør. Metoden er effektiv og når jobben er gjort, fortsetter T-drepecellen videre på jakt etter flere virusinfiserte celler.

Første gang vi blir infisert av et virus, er det ikke veldig mange T-celler med rett til å drepe celler som er infisert med akkurat dette viruset. Det vil derfor ta tid før alle de virusinfiserte cellene er funnet og drept. I mellomtiden har jo viruset også hatt god tid til å formere seg og skade kroppscellene.  Første gang man blir smittet med et virus, kan man derfor oppleve å bli ganske syk. Neste gang er derimot T-drepecellene bedre forberedt. De er flere og de angriper raskere. Ofte merker vi derfor ikke at vi blir infisert av samme virus på nytt. Immunforsvaret rydder unna faren før vi merker noe som helst.

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 13.10.12

Traktkantarell

Jeg liker å plukke sopp, særlig traktkantareller. De er små, brune og lette å kjenne igjen på at stilken er gul, litt kantete og hul fra hatten og ned til roten. Og skivene under hatten strekker seg ned på stilken. Likevel har jeg de siste årene blitt mer oppmerksom når jeg plukker og renser traktkantarellene. Jeg vil ikke få med en spiss slørsopp i ren vanvare. Les videre

Gropa

Da kjæresten min omsider kom hjem fra Afrika i 1989 hadde vi bak oss to år med intens brevskriving. Jeg hadde skrevet om livet som forskerspire, han om livet i bushen. Likevel stusset jeg litt da han morgenen etter gjensynet i Paris, etter en natt i en billig hotellseng, fortalte at han hadde drømt at vi var konkurrende peptider i HLA-gropa!

Det store spørsmålet for immunforskere tidlig på 80-tallet var hvordan immunforsvarets viktige T-celler kunne «se» fremmede stoffer.  Stoffer som immunforsvaret kan reagere på, blir kalt antigener.  T-cellene reagerer bare på antigener som sitter på andre celler, ikke på stoffer som flyter fritt i blodet. Men det var klart at T-cellene trengte noe mer enn antigenet for å reagere. Dette «noe» var en arvelig faktor som varierte fra person til person, og som ble kalt for HLA (humant leukocyt antigen). Hvordan dette virket var uklart. Den modellen som syntes mest sannsynlig var at T-cellene så antigen som satt tett inntil HLA på celleoverflatene.

Ulike framstillinger av HLA-gropa. Pamelas grop er en skjematisk tegning av proteinstrukturen til HLA, sett ovenfra. Samme vinkel som T-cellen ser gropa fra.

I 1987 kom endelig svaret alle ventet på. En ung forsker, Pamela Björkman, hadde lyktes i å ta bilde av et HLA-molekyl sammen med et antigen. Utrolig nok fortalte hun for første gang om resultatene sine på en immunologikongress i Oslo. Pamela viste at HLA-molekylet danner en avlang grop, der et fragment av det fremmede stoffet, et peptid, akkurat får plass. De som var tilstede og hørte henne fortelle, husker fortsatt følelsen av: «Yes! Slik må det være». Alle skjønte umiddelbart at dette var et enormt gjennombrudd, omtrent som da Watson og Crick 20 år tidligere viste fram DNA-molekylet for første gang.

Året etter begynte jeg å forske. Jeg skulle bruke Pamelas bilde av gropa for å forstå hvordan HLA-molekylene disponerer for sykdom. Det samme gjorde tusenvis av forskere verden over. Andre satte i gang med å designe kreftvaksiner som passet best mulig i HLA-gropa. Atter andre undersøkte hvordan HLA-gropa bandt peptider, og om det var mulig å bytte ut et peptid med et annet. Konkurrerte peptidene rett og slett om plassen i gropa?

At kjæresten min pr kjærlighetsbrev hadde fått med seg så mye om HLA-molekylets form og funksjon at en dårlig fransk springfjærseng minnet ham om HLA-gropa, illustrerer godt i hvilken grad immunologer ble påvirket av Pamelas bilde av gropa.

Oppdagelsen av gropa har vært så avgjørende for forståelsen av immunforsvaret, at mange av innleggene på denne bloggen kommer til å handle om gropa på en eller annen måte.

PS:
Da Pamela var ferdig med sin presentasjon i Oslo i august 1987, ringte tilfeldigvis en NRK-journalist til arrangørene, og spurte om det var noen nye interessante funn fra kongressen. Sigbjørn Fossum, fortsatt helt euforisk, fortalte da begeistret om gjennombruddet han nettopp hadde vært vitne til. «Betyr det at dere nå snart finner en behandling for sukkersyke», spurte journalisten. Fossum innrømmet at det nok ennå kunne ta noe tid. Da mistet journalisten interessen, og spurte om det var noe nytt om HIV. Fossum nevnte resignert at en norsk forsker hadde rapportert at HIV kunne trenge inn i hudceller han dyrket i laboratoriet. NRKs rapport fra immunologimøtet i Oslo lød: «HIV smitter gjennom hud!»

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 22.09.12
English Version of this post is found here.