Klon

Svigermor Ruth har grønne fingre. Hun lager genetisk like kopier av samme plante ved hjelp av stiklinger. Takket være henne har vi vinduskarmene fulle av vrifrukt, en gammeldags potteplante med nydelige, lilla blomster. Slike kopiplanter kalles kloner, etter det greske ordet for «gren». Immunforsvaret gjør også utstrakt bruk av kloning.

T- og B-cellene har reseptorer for mikrober i celleoverflaten som er tilfeldig sammensatt av noen få genmotiver. Vi har et stort antall ulike T- og B-celler som hver for seg bare kan reagere på noen svært få, bestemte mikrober. Av hver enkelt T- eller B-celle har vi i utgangspunktet bare noen helt få, i mange tilfeller kanskje bare én av hver. For at disse cellene skal kunne bidra til å bekjempe en mikrobe som er kommet inn i kroppen, må de derfor mangfoldiggjøres.

Når en T-celle gjenkjenner en mikrobe, blir den aktivert til å dele seg, så det blir mange kopier av samme celle. Når mikroben er nedkjempet, blir noen celler fra klonen igjen i kroppen som hukommelsesceller (her angitt med trekanter).

Hvis ikke det medfødte immunforsvaret klarer å bekjempe en mikrobe i løpet av de få første dagene etter en infeksjon, er kopiering av de T- og B-cellene som gjenkjenner mikroben en viktig del av immunforsvarets strategi for å fjerne mikroben. Kopieringen skjer ved at cellene deler seg mange ganger. På noen få dager kan en bestemt celle bli til flere millioner helt like celler. Immunologer kaller slik kopiering for «klonal ekspansjon», og dette fenomenet er en sentral del av det tilpassede immunforsvaret.

Når faren er over og mikroben er bekjempet, har vi ikke lenger bruk for millioner av T- og B-celler som kan reagere på akkurat den mikroben. Disse cellene blir rett og slett overflødige og kan bli et problem. Hvis de ikke fjernes, blir det kanskje ikke plass til en ny klonal ekspansjon av en annen T- eller B-celle neste gang vi blir infisert med en helt annen mikrobe. Heldigvis er både B- og T-celler som har vært brukt i aktiv tjeneste, programmert til å forlate kamparenaen når jobben er gjort. De aller fleste av dem begår kontrollert selvmord, mens noen ganske få (men flere enn før) blir værende igjen i kroppen som hukommelsesceller, i tilfelle mikroben skulle dukke opp igjen på nytt.

Det blir litt som med dagsaviser. De blir sendt ut i tallrike kopier hver morgen. De aller fleste kopiene går raskt til resirkulering. Bare noen få eksemplarer av hvert nummer blir tatt vare på i redaksjonene, i noen biblioteker og i nasjonalbibliotekets depot. De skal ligge der som bidrag til vår kollektive hukommelse. Det kan jo tenkes at noen av sakene får ny aktualitet om noen år?

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 24. november 2012

Rollespill

Den første Ringenes Herre-filmen kom samtidig som vi leste triologien høyt for ungene. Kampene mellom det gode og det onde gjorde enormt inntrykk. I årevis gav Tolkiens verk inspirasjon til rollespill, skolestiler og kunstverk. I mørke høstkvelder kjempet tolvåringene drabelige slag utstyrt med tresverd og kapper inspirert av Ringenes Herre. De skulle bare visst at liknende kamper foregikk i deres egne kropper hver dag.

Når en bakterie kommer inn i kroppen, gjelder det å få den vekk fortest mulig. Jeg har tidligere blogget om at det aller første som skjer, er at proteiner fra blodet aktiveres til å stikke hull på bakteriene. Dette gir samtidig signal til celler i blodet om at de må komme og hjelpe til.

De som kommer først er såkalte «nøytrofile granulocytter». Navnet er lite kjent selv om dette er de hvite blodlegemene vi har flest av. De kalles granulocytter fordi de inneholder tallrike, små korn (egentlig små, membrankledte blærer) med potente stoffer som kan drepe bakterier. Granulocyttene dannes i beinmargen og lever bare to-tre dager i blodet før de dør. Trolig lever de så kort for å unngå at de skader vevet unødig. Uten disse blodcellene vil vi raskt bukke under for de mest banale infeksjoner.

Granulocyttene registrerer forandringer i blodkaret (I), presser seg ut i vevet (II) , spiser en bakterien (III), dreper den (IV) og dør (V).

Granulocyttene kan «lukte seg fram» til der bakteriene befinner seg i kroppen. Akkurat som vi kan gå i retning av der en lukt er sterkest, kan granulocyttene følge et kjemisk stoff i retning mot stadig høyere konsentrasjon. Ett av stoffene som nøytrofile granulocytter tiltrekkes av, er aktivert komplement. På steder der komplement er aktivert, er også blodkarene blitt litt endret. Dette får granulocyttene til å bremse opp og trenge igjennom karveggen og ut i vevet.

På samme måte som makrofagene, som allerede er på plass i vevet, kan også granulocytter spise bakterier. De bakteriene som makrofagene i vevet ikke har klart å ta unna, tar de nøytrofile granulocyttene seg av. Etter at en granulocytt har spist en bakterie, blir den drept ved at blærene med giftig innhold blir tømt inn til bakterien. Deretter begår granulocytten kontrollert selvmord. Det er stort sett døde granulocytter og bakterier som gir slimet grønn farge når man er forkjølet, har verk i en finger eller puss i et sår.

Så av alle helteepos burde fortellingen om granulocyttene kunne kvalifisere til plass blant de fremste. Disse hvite ridderne i immunforsvarets førstelinje ofrer seg selv for at de onde (altså bakteriene) ikke skal få overtaket i kroppen. Så neste gang du tørker grønt snørr av ungen, send en vennlig tanke til granulocyttene. Takket være deres innsats  kommer ikke bakteriene lengre inn i kroppen enn til neseslimhinnen ved en vanlig forkjølelse. Om dette er fantasieggende nok til rollespill i kveldsmørket, er imidlertid en annen sak.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 20. november 2012

Killers’ corner

The Wire er en av de beste TV-seriene som er laget. Livet blant narkolangere, politi og politikere i Baltimore klistret vår familie foran skjermen i 60 samfulle episoder. I en tilbakevendende scene ble langere som ikke hører til på et gatehjørne skutt av noen i en forbipasserende bil. Hvordan vet de at de rette blir tatt ut?

Dette er et grunnleggende spørsmål også for immunforsvaret. Hvem hører til, hvem er fremmed? En gruppe immunceller oppfører seg som narkobaronene i «the Wire»: Kjenner jeg deg ikke, skyter jeg deg. Disse cellene kalles karakteristisk nok naturlige drepeceller, eller NK-celler og regnes som en del av det medfødte immunforsvaret. De finnes hovedsakelig i blodet, og har som en viktig oppgave å drepe alle celler som ikke sikkert gjenkjennes som egne, friske celler.

NK-celler har mange ulike reseptorer på overflaten som brukes for å sjekke andre celler. Noen av disse reseptorene gir bremsesignaler, og sier «Nei, nei», andre gir gass og sier «Ja, ja». Det som styrer beslutningen om å drepe er summen av nei og ja signaler. Omtrent som en EU-avstemning altså. Så lenge nei-siden vinner, forholder NK-cellen seg rolig. Vinner ja-siden, går NK-cellen til angrep. NK-cellereseptorer som sier «nei» gjenkjenner HLA-klasse I molekyler på celleoverflatene. Alle kroppens celler som har de kjente og kjære HLA-molekylene på overflaten vil derfor stort sett være beskyttet mot NK-celle drap. Hva «ja»-reseptorene gjenkjenner er fortsatt dårlig forstått. Uansett er ja-reseptorene alltid litt aktive. Så hvis signalet fra nei-reseptorene faller bort, er ja-signalet tilstrekkelig til at NK-cellen dreper.

NK-celler får både ja- og NEI-signaler fra andre celler. Når en celle ikke gir NEI-signaler fordi HLA-klasse I molekyler mangler, er det så suspekt at NK-cellen dreper den.

Her er et eksempel på hvordan det kan foregå: et virus som infiserer en celle, vil normalt avsløre seg ved at peptider fra virusproteinene binder seg til HLA-klasse I molekyler på cellens overflate. Dette kan T-drepecellene oppdage, for deretter å drepe den virusinfiserte cellen. Fordi det er i virusets interesse å være mest mulig usynlig for immunforsvaret, har noen virus utviklet strategier for å skjule seg ved å hindre HLA-klasse I molekylene i å komme opp på celleoverflaten. Da kan ikke T-drepecellene oppdage at cellen er virusinfisert. Men mangler HLA-molekylene, vil ikke NK-cellene få stoppsignaler gjennom nei-reseptorene. Det får i stedet NK-cellene til drepe den virusinfiserte cellen. Slik trekker likevel immunforsvaret det lengste strået i kampen mot viruset.

Det var svenske Klas Kärre som først kom med den såkalte «missing self»-hypotesen for hvem NK-cellene dreper. På den tiden var russiske ubåter i den svenske skjærgården et problem. Kärres poeng var at for den svenske kystvakten er det tilstrekkelig å se det svenske flagget. En ubåt uten svensk flagg, er pr definisjon en fremmed (russisk) ubåt. Tilsvarende er det nok for NK-cellene at HLA-molekyler mangler, eller for Baltimores narkobaroner at noen langer narko på Killer’s corner i feil hettegenser. Konsekvensen er uansett dødelig for den det gjelder.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 14. november 2012

Den lokale puben

Da jeg var liten hadde jeg stadig ørebetennelse. Jeg har ikke glemt behandlingen: det ble stukket hull på trommehinnen så pusset kunne renne ut. Men jeg husker også de hovne og ømme kulene på halsen som fulgte med.

Du har kanskje opplevd det selv også, at det dukker opp hovne og ømme kuler på halsen i forbindelse med en halsbetennelse? Etter én uke eller to forsvinner kulene igjen, og det er omtrent ingenting å kjenne i underhuden. Dette er lymfeknuter, som vokser kraftig i forbindelse med en immunreaksjon og som så går tilbake til omtrent opprinnelig størrelse når infeksjonen er slått tilbake. Hvorfor skjer det?

Lymfeknuter finnes blant annet på halsen. De er møtepunktet for immunforsvarets celler. Antigenpresenterende celler (DC) kommer dit fra vevet med lymfen. T-cellene (T) kommer dit med blodet.

For T-cellene, som hele tiden fraktes rundt i kroppen med blodet, fungerer lymfeknutene på samme måte som den lokale puben. Et sted man stikker innom hver dag og får høre nytt. Antigenpresenterende celler trekker også inn til den nærmeste, lokale lymfeknuten hvis noe har skjedd ute i vevet. Hvis det dreier seg om hals- eller ørebetennelse, er de nærmeste lymfeknutene på halsen. En antigenpresenterende celle som har nyheter om en pågående infeksjon, plasserer seg ved «bardisken» i lymfeknuten. Det vil si på et sted der alle T-cellene nødvendigvis vil komme forbi.

Når en T-hjelpercelle får høre den rette nyheten fra den antigenpresenterende cellen (i form av et fremmed peptid bundet til et HLA-molekyl), blir den værende i lymfeknuten istedet for å dra videre. T-cellen vil bli stimulert til å dele seg mange ganger. Den voldsomme celledelingen, og alle forandringene i signalstoffer som følger med, gjør at lymfeknuten øker flere ganger i størrelse. Resultatet av nyhetsformidlingen er en helt stappfull pub, altså. Ikke rart at hovne lymfeknuter kan være litt ømme å ta på.

Slutten på historien virker sørgelig, i alle fall fra perspektivet til den lokale pubeieren: Etter 1-2 uker, når faren er over, slutter puben å være i sentrum for begivenhetene. Immunreaksjonen stopper opp, og de aller fleste av de aktiverte T-cellene dør. Pubgjestene begår rett og slett selvmord. Lymfeknuten får tilbake sin opprinnelige størrelse og slutter å være en hoven kul det er lett å kjenne. Alt er imidlertid ikke som før. Noen av de aktiverte immuncellene blir værende i kroppen som hukommelsesceller, slik at neste angrep fra en mikrobe kan oppdages raskere og slås ned fortere.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 9. november 2012

Lørdagsbrus

Da jeg var barn fikk vi unger av og til en brus på deling på lørdag. Dette var før litersflaskenes tid, så det var stor vitenskap å få delt brusen likt. Den som ikke delte fikk velge først. Det var derfor viktig at de to glassene ble så like som overhodet mulig. Slik er det ikke nødvendigvis for immunforsvarets celler.

Det er umulig å snakke om hvordan immunforsvaret fungerer uten å komme inn på at celler kan dele seg. Hvordan det skjer er avgjørende for alt som har med kropp og helse å gjøre. Når en celle deler seg og blir til to nye celler, inneholder de to dattercellene en nøyaktig kopi av alt arvematerialet, hele oppskriftsboken, som fantes i morcellen. De to nye cellene kan selvsagt også dele seg, så på kort tid kan en enkelt celle bli til svært mange celler. Celledeling er derfor en prosess som er nøye regulert. Hvis en celle begynner å dele seg uten kontroll har vi fått starten på en kreftsvulst. Det kan raskt utvikle seg til å bli livstruende, fordi kreftcellene fortrenger og tar ressursene fra de friske cellene.

En celle som deler seg kan gi to like datterceller (I) som ikke alltid er lik morcellen. Hvis cellen er asymmetrisk før deling, kan dattercellene bli ulike (II). Asymmetrisk deling gjør det mulig å beholde en kopi av morcellen og samtidig få datterceller med nye egenskaper.

Selv om alle dattercellene har arvet hele oppskriftsboken, bruker de ikke nødvendigvis alle de samme oppskriftene som morcellen gjorde. Spesielt gjelder dette immunceller som blir stimulert til å dele seg i forbindelse med en infeksjon. Akkurat som våre egne barn, vokser disse dattercellene opp i et annet miljø enn vi selv. Det påvirker hvilke gener de tar i bruk, og hvordan de oppfører seg. Slik kan dattercellene bli bedre i stand til å bekjempe infeksjonen enn morcellen var, ikke bare fordi de er flere, men også fordi de er mer effektive. 

Når en celle deler seg, overtar dattercellene også alt det øvrige morcellen besto av, omtrent som når vi barn delte lørdagsbrus. Men i motsetning til oss barn, er det ikke alltid at de to dattercellene deler «brusen» helt likt. Denne skjevdelingen kan gi grunnlag for ulik utvikling av de to dattercellene, selv om omgivelsene ellers er like. En viktig forutsetning for at vi skal ha et velfungerende immunforsvar gjennom hele livet er at det alltid finnes stamceller i beinmargen som kan dele seg og gi opphav til nye immunforsvarsceller. Slike celler kan dele seg skjevt, slik at den ene dattercellen forblir lik som morcellen, mens den andre dattercellen utvikler seg videre, deler seg og gir opphav til mer spesialiserte celler.

Mange år etter at lørdagsbrus var et av ukens høydepunkt, er jeg fortsatt tilhenger av å dele godene likt. Men for immunforsvarets modne celler kan skjevdeling i noen tilfelle være mer hensiktsmessig. Nye funn tyder på at i starten av en immunrespons kan både T- og B-celler dele seg skjevt. Slik kan en dattercelle ta vare på minnet om den angripende mikroben gjennom et langt liv, mens den andre dattercellen tar opp kampen mot fienden her og nå.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 6. november 2012

Ballonglek

Da barna var mindre, la jeg mye arbeid i å arrangere morsomme bursdagsselskaper. Én av flere aktuelle leker var ballongleken. Den går ut på at alle får en ballong knyttet til foten. Så gjelder det å sprekke de andre sin ballong uten å få ødelagt sin egen.

Det medfødte immunforsvaret leker ballongleken hele tiden. Det gjelder å sprekke fremmede celler som kommer inn i kroppen uten å ødelegge egne celler. Barns ballonglek er egentlig en litt blek metafor. En sverm av blodtørstige mygg som stikker hull på alt er et mer passende bilde. Dette er ett av de aller eldste forsvarssystemene vi har. Det kalles komplementsystemet fordi det ble oppfattet som et tillegg til antistoffenes funksjon da det i sin tid ble oppdaget. Systemets «default»-innstilling er å lage hull i alle cellemembraner. Slike hull er like ødeleggende for en celle som et nystukket hull er for en oppblåst ballong. For at dette skal fungere, må selvsagt egne celler være beskyttet av «myggmiddel» så de ikke blir stukket, de også.

Når komplement møter en bakterie deles C3 i to. Den ene delen (C3b) fester seg til bakterien. Det starter komplementkaskaden som ender med at en gruppe C9 danner hull i lipidmembranen.

Når vi kutter oss i fingeren, er komplement det aller første forsvaret som møter bakterier som kommer inn i såret, og ofte kan det være nok til å stoppe infeksjonen. Komplementsystemet består av omtrent 20 ulike proteiner, som finnes i blodet og som hovedsakelig produseres i leveren. Komplementproteinene er normalt «sovende», men kan raskt bli «vekket» til aktivitet av hverandre. Aktivering av disse proteinene kan sammenliknes med et fyrverkeri. En liten glo kan antenne en hel kaskade av aktiverte gnister. Når komplementkaskaden settes igang, utvikler den seg omtrent så fort som en påtent nyttårsrakett, og sluttresultatet er tallrike hull i cellemembranen.

Når komplementsystemet ikke lager hull i våre egne celler, er det fordi cellene våre har effektive beskyttelsesmekanismer. Fra naturens side er det lettere å lage et robust vern mot eget komplementsystem enn å finne opp effektive systemer for å lage hull bare i fremmede celler som man ennå ikke har møtt.

At komplementsystemet er effektivt, viser erfaringene som ble gjort da man første gang forsøkte å transplantere et grisehjerte til en ape. Håpet var selvsagt at grisehjerter kunne brukes til mennesker. Men bare minutter etter at apens blodforsyningen var koblet til grisehjertet, var hjertet ødelagt og svart. En viktig grunn var at grisehjertets celler ikke hadde beskyttelse mot komplementproteinene i apens blod, og cellene ble derfor straks gjennomhullet av komplement. Håpet om å kunne bruke gris som organdonor for mennesket er ikke oppgitt, men det krever utvikling av griser som blant annet er genetisk tilpasset menneskets medfødte immunforsvar.

Som barneselskaparrangør for to barn ble jeg etterhvert god til å variere innholdet i selskapene fra år til år, uten likevel å bytte ut grunnelementene for hver gang. Ballonger kan for eksempel utnyttes på mange måter. Det er ikke alltid nødvendig å sprekke dem for å ha det gøy med dem. Slik er det med immunsystemet også. Elementer av komplementsystemet blir brukt til mer enn å lage hull, og reglene for hva startskuddet for hullene skal være, kan også variere. Dette kommer jeg nok tilbake til senere på bloggen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 1.november 2012