Irish coffee

Kjæresten min drikker sjelden kaffe, og sprit er heller ikke noen favoritt. Men Irish coffee drikker han gjerne. Det stammer fra da han bodde i Zambia. Da gikk det alltid i Irish coffee når han en sjelden gang traff andre nordmenn i hovedstaden. Irish coffee består av sukker, kaffe, whisky og vispet krem. Det er flottest å servere den lagdelt. Siden sprit er lettere enn vann, særlig sukkerholdig vann, kan whiskyen flyte oppå kaffen. Dette enkle prinsippet er grunnlaget for en av Norges mest berømte medisinske oppdagelser.

Celler består hovedsaklig av vann, men også salter, fett og proteiner. Det betyr to ting. For det første er cellene litt tyngre enn vann. For det andre må celler være i en væske som har omtrent lik saltkonsentrasjon som cellen selv. Hvis ikke, vil osmose gjøre at vannmolekyler trenger inn i cellen for å prøve å utlikne forskjellen i saltkonsentrasjon, og cellene sveller og kan sprekke.

Disse egenskapene ved celler ble utnyttet av Arne Bøyum da han tidlig på 60-tallet lette etter en enkel måte å skille beinmargceller på. Bøyum jobbet på Forsvarets forskningsinstitutt, der de var opptatt av skadevirkningene ved bruken av atomenergi. Det var kjent at radioaktiv stråling kunne skade beinmargen. Bøyum ønsket å studere beinmargceller med tanke på å transplantere dem fra én person til en annen. Siden det er lettere å arbeide med blod enn med beinmarg, konsentrerte han seg først om å skille blodceller fra hverandre.

Blod inneholder røde og hvite blodlegemer og blodplater. De hvite blodlegemene kan igjen deles i granulocyter og mononukleære celler. Bøyum visste at hvis han blandet blod med saltvann, ville blodcellene synke til bunnen av røret, fordi de var tyngre enn vann. Han visste også at hvis saltkonsentrasjonen var litt lavere enn vanlig, ville cellene svelle og bli litt større. Bøyum håpet derfor det var mulig å skille blodcellene fra hverandre bare ved å justere saltkonsentrasjonen og tettheten i væsken han blandet blodet med.

Irish coffee kan serveres lagdelt på grunn av ulik tetthet av væskene som inngår (A). I Bøyums metode blandes blod med saltvann og plasseres over det tyngre røntgenkontrastmiddelet Ficoll (B). Etter forsiktig sentrifugering blir blodcellene separert i ulike lag på grunnlag av deres fysiske egenskaper (C). De mononuklære cellene kan suges opp med pipette, på samme måte som man kan suge opp whiskeylaget i Irish coffee (A) med et sugerør.

Irish coffee kan serveres lagdelt på grunn av ulik tetthet av væskene som inngår (A). I Bøyums metode blandes blod med saltvann og plasseres over det tyngre røntgenkontrastmiddelet Ficoll (B). Etter forsiktig sentrifugering blir blodcellene separert i ulike lag på grunnlag av deres fysiske egenskaper (C). De mononuklære cellene kan suges opp med pipette, på samme måte som man kan suge opp whiskylaget i Irish coffee (A) med et sugerør.

Forsøkene hans minnet mye om å lage Irish coffee. Bøyum sjiktet blod blandet med saltvann over en separasjonsvæske som var litt tyngre enn vann. Deretter lot han røret stå på benken en stund. De røde blodlegemene sank alltid til bunns i røret. Blodplatene er så lette at de stort sett ble værende i saltvannsblandingen øverst i røret. Men hvor befant de hvite blodlegemene seg? Etter seks års innsats fant Bøyum endelig den rette løsningen, der de mononukleære cellene ble værende akkurat i grenseovergangen mellom saltvannet og separasjonsvæsken, mens granulocytene sank tvers gjennom separasjonsvæsken sammen med de røde blodlegemene.

Vi vet nå at de mononuklære cellene Bøyum isolerte inkluderer alle de viktigste immuncellene: T-celler, B-celler, NK-celler og monocyter, forløperne til makrofager og dendrittiske celler. Bøyums enkle metode for å isolere immunceller er fortsatt i bruk i laboratorier verden over, nå kjent som Ficoll-Isopaque separering eller Lymfoprep. Artikkelen som beskriver metoden er sitert mer enn 24 000 ganger. Ingen annen norsk medisinsk forsker er like mye sitert som ham. Kanskje har heller ingen annen norsk forskers innsats hatt like stor praktisk betydning for utvikling av kunnskapen om immunforsvaret som Bøyums.

Arne Bøyum ble pensjonert i 1998, men forsker fortsatt aktivt på hvite blodlegemer i lokalene vegg i vegg med meg på Institutt for medisinske basalfag i Oslo. Dette blogginnlegget ble opprinnelig skrevet som min hilsen i anledning 85-årsdagen i 2013. Det passer å republisere innlegget i dag, i anledning av 89-årsdagen.

Gratulerer med dagen, Arne!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 4. april 2013
Siste gang endret 4. april 2017

Gjenkjent

Skam sesong 3 tok 10 dagers pause forrige helg med et 14 sekunders klipp av nakne kropper i bevegelse. Og det på et tidspunkt der det er høyst uklart hvordan det vil gå med Isak og hans første kjærlighet, Even.

Norske og internasjonale fans startet umiddelbart strevet med å gjenkjenne kroppene. Det er umulig ved første gjennomseing å se hvem som er i klippet og hvor mange det er. Den som først publiserte en troverdig analyse var den danske Politikens journalist, Jonas Proshold, som konkluderte med at det var vår egen Isak sammen med Even i klippet.

For å unngå at vi får immunreaksjoner og betennelser uten grunn, er det kritisk nødvendig at immunsystemet vårt kontinuerlig gjør denne øvelsen: «Er det vi ser nå, denne lille fliken av informasjon, noe vi kjenner fra før, som er del av vår egen kropp, eller er det noe nytt?» Så lenge det er noe immunsystemet gjenkjenner som en del av kroppen, er alt som det skal være og ingen ting å reagere på. Men er det noe nytt og fremmed, er det sannsynligvis behov for en reaksjon.

Tre ulike strategier for å gjenkjenne fremmede.

Tre ulike strategier immunsystemet bruker for å gjenkjenne det som er fremmed. I: NK-celler reagerer på fravær av det som er kjent. II: Makrofager (MØ) reagerer på fremmede strukturer som ikke finnes i egen kropp. III: T-celler er trent til å gjenkjenne selv (MHC) pluss fremmed (peptid; en bit av et protein)

Denne evnen til å skille mellom eget og fremmed, mellom selv og ikke-selv, er immunsystemets aller viktigste egenskap. Utfordringen kan løses på mange ulike måter. En strategi er å begrense seg til å kjenne igjen det som er kjent og konkludere med at alt annet er fremmed og dermed farlig. Dette er slik naturlige drepeceller opererer. Det tilsvarer Skamfans som gjenkjenner Even og Isak på føflekkene som så vidt er synlige i klippet og så slår seg til ro med at Isak er sammen med en vi kjenner. Altså ingen grunn til å bekymre seg.

En annen strategi er å ha systemer for å kjenne igjen strukturer som normalt ikke finnes i kroppen, men som mikrober svært ofte benytter seg av. Det er slik makrofager oppdager bakterier, og dermed blir i stand til å varsle resten av immunsystemet om at det er fare på ferde. Dette er en ganske krevende øvelse, hvis utvalget fremmede er stort. Det tilsvarer at enhver Skamfan må kunne kjenne igjen enhver fremmed Tinderdate som Isak kunne ha vært sammen med i klippet. Helt urealistisk for Skam-fansen selvsagt, men faktisk en immunstrategi som alle flercellete organismer, inkludert oss, benytter seg av i en eller annen variant.

En tredje strategi er å være åpen for absolutt alle muligheter, men passe på å trene systemet slik at det bare reagerer når det blir endringer i det som er kjent. T-celler trenes opp i thymus til å skille mellom kroppens egne proteiner og alle andre. T-celler undersøker innholdet i gropa på HLA-molekyler, som finnes på overflaten av alle celler. Hvis T-cellene oppdager noe nytt, vil de kunne bli aktivert for at den mulige faren blir fjernet. Selv om vi har mange T-celler, kan hver T-celle bare reagere på noen få ulike fremmede proteiner. En T-celle som har gjenkjent et fremmed protein bundet til kroppens egne HLA-molekyler, vil derfor dele seg flere ganger, og i løpet av en tid gi opphav til en mengde kopier av seg selv, en såkalt klon. Vi får mange av akkurat den vi trenger. I Skamuniverset vil det tilsvare at én eller noen få Skamfans klarer å gjenkjenne (korrekt, får vi håpe) at Isak er sammen med en person forskjellig fra Even. På kort tid vil akkurat denne fansens stemme bli den dominerende i strømmen av meldinger om #Skam på sosiale medier, ved at meldingen retweetes og deles og dermed spres over alt.

Nå er det heldigvis bare to dager igjen, så er spekulasjonene over, og Skam sesong 3 fortsetter med nye klipp.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 12. november 2016

 

Lego og Lord Garmadon

Lego er et genialt leketøy. De senere årene har de faste legobrikkene blitt supplert med figurer og fortellinger på TV og nettbrett. For noen er det figurene og filmene fra Ninjago som gjelder.

Sensei Wu og Lord Garmadon er brødre. Da faren døde, fikk Wu og Garmadon ansvar for å forsvare Ninjago ved hjelp av de fire gyldne våpnene. Dessverre ble Garmadon bitt av den onde slangen Storslukeren. Det er utgangspunktet for konflikten mellom den kloke Sensei Wu og den onde Lord Garmadon og deres respektive ninja-disipler.

På Rikshospitalets  barneavdeling foregår det for tiden et klinisk forsøk som har likhetstrekk med Lego og Ninjago: Barn med akutt leukemi der den vanlige cellegiftkuren ikke har noen effekt, kan nå reddes ved hjelp av sine egne T-celler.

Leukemi er en kreftsykdom som oppstår i beinmargen. Beinmargen er også fødested for alle blod- og immuncellene. Immunceller og leukemiceller er søsken, på samme måte som Sensei Wu og Lord Garmadon. Der immuncellene vokser opp til å bli gode allierte mot ytre fiender, har deres søsken leukemicellene på et tidlig stadium blitt varig endret (gjennom endringer i arvestoffet) og dermed blitt «infisert med ondskap». På samme måte som Lord Garmadon truer Ninjago, truer leukemicellene med å ødelegge beinmargen og deretter resten av kroppen.

Når et barn har fått leukemi, har kreftcellene motstått alle forsøk fra immuncellene på å holde dem i sjakk. Det er her legene på Rikshospitalet nå har fått tilgang til et gyldent våpen som har vist seg svært effektivt i kampen mot kreftcellene.

IMG_9446

CAR er nytt våpen mot leukemi, som kombinerer egenskaper fra B og T-celler. I) CD3Z er en del av TCR som sender signaler inn i cellen. Men hvis kreftcellene mangler HLA-molekyler, kan ikke T-cellen reagere. II) B-celler kan lage antistoffer mot det meste, inkludert CD19 molekyler på leukemiceller. III) Kimær antigenreseptor består av gen for CD3Z spleiset med gen for anti-CD19 antistoff (Fab). Når CAR-konstruksjonen settes inn i T-celler kan de binde og drepe leukemicellene med CD19 på overflaten

Våpenet kalles kimær antigen reseptor (CAR). Enkelt sagt er dette en kombinasjon av immunforsvarets viktigste virkemidler, antistoffer og T-celler. Pasientens egne T-celler blir utstyrt med CAR, en antistoffbasert reseptor, så de effektivt oppdager og dreper kreftcellene.

CAR består av et antistoff som binder seg sterkt til leukemicellene på den ene siden og til T-cellenes indre maskineri på den andre siden. Med CAR blir T-cellene i stand til å kjenne igjen leukemicellene og drepe dem.

Genteknologi er et genialt verktøy. Å jobbe med gener ligner på å  bygge med Lego. Gener består i hovedsak av basene A, G, C og T. Disse molekylene kleber seg parvis til hverandre (A med G og C med T). Det gjør at gener kan hektes sammen like lovmessig og enkelt som legoklosser.

Det er genteknologi som gjør det mulig å utstyre T-cellene med CAR. I tillegg til CAR-genet, inneholder CAR-konstruksjonen også deler av et retrovirus. Det gjør at CAR-genet integreres i T-cellenes egen arvemasse, og dermed følger med «på lasset» hver gang T-cellene deler seg.

CAR-konstruksjonen som Rikshospitalet bruker er laget i USA. Denne våren er fire barn og unge med livstruende leukemi blitt behandlet med CAR i Oslo. T-cellene deres er blitt hentet ut fra blodet og sendt til USA for å få tilført CAR-konstruksjonen. Deretter er cellene fraktet tilbake igjen og gitt til pasienten som en enkel blodoverføring. Hittil har resultatene vært helt i tråd med erfaringene fra USA. Alle de fire pasientene er nå ute av sykehuset og i god behold.*

Det er ennå for tidlig å si om pasientene som behandles med CAR-T-celler mot leukemi vil bli helt friske, men for mange ser det lovende ut. Emily Whithead (10), en av de første som fikk denne behandlingen i USA i 2012, er erklært frisk. Nylig var hun invitert til Det hvite hus. Hun har fortsatt lappen fra president Obama,  som bekrefter at hun hadde gyldig fravær den dagen.

(Og hvordan gikk det med Lord Garmadon i Ninjago? Han ble til slutt renset for ondskap og forenet med broren Sensei Wu. At Garmadon på et senere tidspunkt ender sine dager med å ofre seg i kampen mot ondskapen er en annen historie.)

* Jochen Büchner: Clinical Implementation of CART cell therapy in Oslo, Rikshospitalets stabsmøte, 10.6.2016

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 22. juni 2016
Oppdatert 24. juni 2016

Skamløs?

Skam sesong 2, som avsluttes denne uken, har den siste tiden hatt et enormt gjennomslag langt utenfor målgruppen jenter 16+-.  Serien har løftet fram i media tema ungdom bør vite mer om (bl.a. seksuelle overgrep). I tillegg har mange (meg inkludert) valgt å bruke Skam som metafor i andre sammenhenger.

Det er ofte nyttig å kunne klargjøre et abstrakt fenomen ved å vise til en parallell situasjon som er allment kjent. Når alle snakker om Skam, er det fristende å forklare starten av en immunreaksjon ved å sammenlikne med Noora og Williams første omfavnelse.

Tittelen på ungdomsserien er i seg selv et blinkskudd. Serieskaperne har fortalt at det var ungdom på audition som etter omfattende idemyldring valgte «Skam» som navn på serien.

Mye av handlingen og konfliktene i Skam drives fram av karakterenes ulike grad av skamfølelse. Skamfølelse er en negativ kontrollmekanisme som gjør at man behersker seg i sosial sammenheng. Den skamløse kan være morsom (Eskild), men like ofte konfliktskapende (Niko).

En viss grad av skamfølelse er nødvendig for at vi skal kunne leve bra med hverandre. Det gjelder også i immunforsvaret. Etter at en naïv T-celle er blitt aktivert i møte med en antigenpresenterende celle (jamfør Noora og William) deler den seg og blir til mange like T-celler. Disse dattercellene utvikler kraftfulle egenskaper som er potensielt farlige for kroppen. En aktivert T-celle kan blant annet skille ut stoffer som dreper andre celler. For å unngå at friske celler skades må T-cellen først registrere at den andre cellen faktisk er endret, før den kan frigjøre cellegiften den har produsert.

Så lenge det finnes virusinfiserte celler i kroppen, for eksempel ved en influensainfeksjon, er det hensiktsmessig at T-cellene får operere fritt, slik at vi blir fortest mulig friske. Men det tar ikke mange dager før ulike kontrollmekanismer slår inn. De aktiverte T-cellene får molekyler på overflaten (blant annet CTLA-4 og  PD-1) som sender negative signaler inn i cellen. T-cellene begynner å «føle skam». De demper seg og går ikke lenger så aggressivt til verks.

Normalt vil de fleste aktiverte T-celler dø når viruset er fjernet fra kroppen. Vi sitter bare igjen med noen få hukommelses T-celler, som til gjengjeld vil reagere svært raskt neste gang samme virus kommer inn i kroppen.

Men noen ganger klarer ikke immunsystemet å fjerne viruset, og infeksjonen blir kronisk. Da er negative signaler fra molekyler som CTLA-4 og PD-1 nødvendige for å hindre T-cellene fra å ødelegge kroppens eget vev. «Skamfølelsen» gjør T-cellene handlingslammet. Immunologer kaller slike T-celler for «utslitte».

Fra T-cellenes side er kreftceller og virusinfiserte celler samme sak, og en etablert kreftsvulst er som en kronisk virusinfeksjon. Når  T-cellene ikke lykkes med å bekjempe kreften i første omgang, kan de bli utslitt og overveldet av skam.

IMG_9445

I: En aktivert T-celle får aktiverende signaler via sin TCR når den er bundet til HLA+peptid på en kroppscelle. T-cellen dreper deretter den andre cellen med cellegift. II. En utslitt T-celle har PD-1 og/eller CTLA-4 på overflaten, som gir T-cellen negative signaler som overdøver det positive signalet fra TCR. III: Antistoffer mot PD-1 og/eller CTLA-4 blokkerer de negative signalene fra disse molekylene, og den utslitte T-cellen kan igjen drepe den syke kroppscellen/kreftcellen.

I de siste månedene har det vært mange medieoppslag om ny, lovende (men også kostbar) kreftmedisin. Flere av disse medisinene er antistoffer som gjør T-cellene «skamløse», ved å blokkere enten CTLA-4 eller PD-1, slik at de negative signalene blir borte. Det har i mange tilfelle vist seg fantastisk effektivt. Forutsetningen for at behandlingen skal virke er at pasienten allerede har T-celler som hindres fra å angripe kreftcellene på grunn av negative signaler. Det er det ganske mange kreftpasienter som har.

Immunologer kaller denne behandlingsstrategien for «sjekkpunkt blokkade«. Mange av oss tror at James Allison, forskeren som første gang foreslo denne strategien, er den neste immunologen som får Nobelprisen i medisin.

Det er fristende avslutningsvis å snu metaforen: Skam sesong 2 fungerer som revolusjonerende ny medisin mot overdreven skamfølelse hos unge jenter. Skam-elskere i målgruppen har fått en verktøykasse av konstruktive handlingsalternativer. Nå vet jentene hva de bør gjøre hvis de selv eller deres nærmeste skulle oppleve noe liknende som Noora, som lenge trodde hun var blitt seksuelt misbrukt på festen til Niko.

Ikke rart vi voksne også elsker Skam!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 1. juni 2016

Skam

Fortiden får «Skam» på NRK p3 fortjent oppmerksomet. Skam er en tidsriktig ungpikeroman med daglige video/ oppdateringer og moderert kommentarfelt. Temaet er unge jenters voksesmerter anno 2016. Akkurat nå er kommentarfeltet fylt av bekymring for framtiden til Noora og William som hun nesten er kjæreste med.

Krigsmetaforer er gjerne brukt om immunsystemet. Men kjærlighetsmetaforer passer ofte like bra: Sterke, uerfarne Noora, 17, faller for smellvakre «fuckboy» William, 19. «De er som skapt for hverandre«, skriver kommentarfeltet.

Slik er det med immunsystemets celler også. Vi har noen få uerfarne T-celler som er som skapt for noen få erfarne antigenpresenterende celler. En immunreaksjon starter når en slik T-celle møter og «kysser» en antigenpresenterende celle dekket med biter av en bestemt mikrobe.

Men hvordan skal Noora finne sin William, blant alle guttene i Oslo? Hun begynner tilfeldigvis på Nissen, der hun på ulike måter trekkes mot ham.

Slik er det med T-cellene også. De treffer sin antigenpresenterende celle ved å møte opp I en tilfeldig lymfeknute. Her trekkes de mot de erfarne antigenpresenterende cellene, og vil kanskje, men bare kanskje, finne en å omfavne. Det intense møtet mellom de to cellene resulterer etter hvert i en immunreaksjon, der T-cellen deler seg og blir til mange like T-celler som rydder opp i kroppens utfordringer.

Så langt vil nok ikke NRK og manusforfatterne ta historien om Noora og William. Men det er fortsatt mye viktig som skal skje fra den første omfavnelsen for noen episoder siden til vi vet hvordan det går med den naïve Noora som aldri tidligere har opplevd den store kjærligheten.

Immunreaksjoner kan være potensielt skadelige for kroppen. Det er derfor viktig at de er rimelig dimensjonert. Hvordan dette avgjøres handler om summen av ulike forhold: Historien til de to cellene som møtes, hva har de opplevd før, hvilke signaler de sender ut og gir hverandre, hvilke signaler omgivelsene gir dem. Signalene tolkes inn i en sammenheng som resulterer i den endelige immunreaksjonen. Ofte er det best å ikke reagere, vi bør tåle maten vi spiser og støvet som omgir oss.

I. T-cellen gjenkjenner pollenpeptid i HLA-molekyler på antigenpresenterende celle (APC). II. T-cellen og APC etablerer en tett kontakt, en immunologisk synapse i 8-9 timer. III. Den nå erfarne T-cellen stimulerer B-celler til å lage IgE. IV. IgE binder seg til overflaten av mastceller via Fc receptor E (FCRE). Når pollen binder seg, frigjøres histamin.

I. En naiv T-celle gjenkjenner pollenpeptid i HLA-molekyler på antigenpresenterende celle (APC). II. T-cellen og APC etablerer en tett kontakt, en immunologisk synapse i minst 8-9 timer. III. Den nå erfarne T-cellen stimulerer B-celler til å lage IgE. IV. IgE binder seg til overflaten av mastceller via Fc receptor E (FCRE). Når pollen binder seg, frigjøres histamin, som gir symptomene ved allergi.

På denne tiden av året er mange plaget av pollenallergi. Allergi skyldes at noen T-celler og antigenpresenterende celler har oppfattet pollenet som en uvelkommen parasitt, og dermed fått B-celler til å lage IgE antistoffer rettet mot pollenkornene. IgE fester seg til mastceller, en type immunceller vi har mye av i hud og slimhinner. Når pollenkornene binder seg til IgE på mastcellene slippes det umiddelbart ut histamin til vevet. Det får blodkarene til å utvide seg, det irriterer nervetrådene, det får kjertlene til å skille ut slim og luftveiene snevres inn.

Har man først fått en slik reaksjon mot pollen, vil den komme tilbake hver vår i pollensesongen, fordi en viktig egenskap ved T- og B-celler er at de har hukommelse. Har man først hatt en immunreaksjon mot en mikrobe eller mot pollen, vil den komme raskere og gjerne sterkere igjen ved neste møte.

I helgen ble Noora dopet ned av broren til William, mens William var på russetreff. Omstendighetene er uklare. Hverken vi eller Noora vet hva som skjedde. Kanskje ble hun seksuelt misbrukt. Kommentarfeltet er full av gode innspill på hva Noora bør gjøre nå.

Jeg velger å tro at det ender godt, og at hun ikke utvikler «allergi» mot gutter generelt og William spesielt. Hvordan det går vil være avhengig av signalene som nå kommer fra William og fra omgivelsene. Uansett er NRKs Skam ög diskusjonen i kommentarfeltet vaksine mot at andre jenter havner i samme situasjon som Noora.

Når det gjelder naïve T-celler, vet vi ennå ikke nok om hvordan vi kan forebygge og behandle allergi. Kanskje har vi det for rent rundt oss. Kanskje får våre moderne T-celler for få utfordringer og feil signaler, slik at de lettere mistar stoffer i omgivelsene som potensielt farlige. For å holde meg til metaforene: Det blir for mye krig og for lite toleranse og kjærlighet rett og slett.

(Flere skamrelaterte innlegg her og her).

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. mai 2016

Oppdatert 31. mai 2017

Urverk

Da jeg var barn var armbåndsur mekaniske. Urmakeren brukte lupe og pinsett for å kikke inn i klokker som hadde stoppet. Selv om det var lett å lære å bruke klokken, var det vanskelig å forstå hvordan den virket innvendig.

Alle celler, også immuncellene, fungerer som avanserte klokker. Det er mulig å forstå at T-celler forsvarer oss mot bakterier og virus, og at B-celler lager antistoffer. Men hvordan cellene faktisk gjør det, hvordan det indre maskineriet virker som får cellene til å gjøre det de gjør, det er atskillig vanskeligere å forklare. Les videre

Spørretime

For noen dager siden fikk jeg mail fra medisinstudent Espen. Det nærmet seg eksamen i ernæring. De var flere som hadde noen spørsmål om cøliaki. Kunne de få treffe meg? Så for to dager siden dukket Espen og Pål opp på kontoret.

Spørsmålet var følgende: Hvorfor slutter kroppen til en cøliakipasient å lage antistoffer mot transglutaminase når hun slutter å spise gluten? Det var et utmerket spørsmål.

Det passer å starte med molekylær gastronomi. Der har kunnskap om kjemiske reaksjoner gjort det mulig å lage helt nye matretter. En slik matrett er biff som består av flere typer kjøtt. Kjøttstykkene er limt sammen med «kjøttlim». Limet består av enzymet transglutaminase.

Enzymet hører med til kroppens reparasjonsmekanismer. Det kan knytte proteiner fysisk sammen, slik at det dannes en barriere mot friskt vev. Ved betennelse øker mengden transglutaminase i vevet. Pasienter med cøliaki som spiser gluten, får en kronisk betennelse i tarmen. Det betyr også at mengden transglutaminase øker i tarmveggen.

Gluten er et proteinnettverk som dannes i en hvetedeig når den eltes. Når vi spiser brød, brytes gluten ned i magesekken og tarmen. Glutenproteinene er uvanlig bygget opp. Det gjør at vi mangler enzymer i tarmen som kan fordøye gluten fullstendig til aminosyrer som transporteres over tarmveggen og inn i kroppen. Den lengste ufordøyde delen av gluten er et 33 aminosyrer langt peptid.

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

Sammenhengen mellom transglutaminase og cøliaki ble oppdaget da det ble klart at antistoffene mot tarmveggen som fantes hos ubehandlete pasienter, var rettet mot transglutaminase. Det viste seg at aktiviteten til dette enzymet er en nøkkel til å forstå sykdomsprosessen ved cøliaki. I tillegg til å få to proteiner til å henge sammen, kan enzymet også forandre aminosyren glutamin til aminosyren glutamat. I gluten er det uvanlig mye glutamin. Betydningen av det kommer jeg straks tilbake til.

Hos pasienter med cøliaki limes transglutaminase sammen med gluten, så det blir som et nytt protein. B-celler i tarmveggen som kan binde seg til transglutaminase, plukker opp dette nye transglutaminase-glutenproteinet. Inne i B-cellen klippes delene fra hverandre igjen, og biter av gluten blir bundet til gropa på HLA-molekyler og vist fram på overflaten av B-cellene. T-celler som kan reagere på disse HLA-peptid kompleksene vil bli aktivert, og gi B-cellene beskjed om å produsere og skille ut antistoffer. På denne måten blir det en direkte sammenheng mellom antistoff mot transglutaminase og immunreaksjon mot gluten i tarmen hos cøliakipasienter.

Når pasienter med cøliaki slutter å spise gluten, vil det ikke lenger dannes transglutaminase-glutenprotein i tarmen. B-cellene som lager transglutaminase-antistoffene vil derfor ikke lenger vise fram glutenpeptider til T-celler, og får dermed ikke den nødvendige hjelpen til å lage mer antistoffer.

Pål og Espen hadde et oppfølgingsspørsmål da jeg var kommet så langt: Det er nesten bare personer som har HLA-DQ2.5 som får cøliaki. Hvorfor er det slik? Transglutaminase binder seg ikke bare til gluten, det forandrer også mange av glutaminene i gluten til glutamat. De to aminosyrene likner hverandre, men glutamat er mer «potent», fordi den har en elektrisk ladning. Transglutaminase-behandlet gluten binder seg derfor spesielt godt til HLA-DQ2.5, men ikke til de fleste andre HLA-molekyler.

Det er morsomt med studenter som stiller spørsmål til det de har lest og hørt. Denne uken har det blitt påpekt at norske studenter er for slappe. Den største utfordringen slik jeg ser det, er at studentene ikke er nysgjerrige nok. For 16-17 år siden hadde vi ikke svarene på Pål og Espens spørsmål. Mange spørsmål i immunologien har fortsatt ikke svar. Vi trenger flere studenter som stiller spørsmål og helst også er med og leter etter svar der de fortsatt mangler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. mars 2014

Snusfornuftig

«Om man inviterer en jente på date på en restaurant, betaler man for henne da?» spurte Mats på twitter i går. Mitt umiddelbare svar var: «Nei, norske jenter betaler middagen sin selv». Kvinner skal ikke sette seg i et avhengighetsforhold til en mann allerede fra første date. Det finnes det også gode immunologiske argumenter for.

Les videre