Skreddersydd

Da jeg var 19 år, sto jeg modell på «kjole og drakt»-linjen på Rud yrkesskole. Elevene skulle lære å sy drakt. Jeg valgte flaskegrønn ull, jakke med avrundete kanter og foldeskjørt. Det ble tatt utgangspunkt i et standard mønster, og jeg prøvde drakten flere ganger underveis, slik at den skulle passe perfekt til min kropp. Akkurat slik er det med antistoffene våre også.

Immunforsvarets B-celler produserer antistoffer mot invaderende mikrober. Antistoffene lages ved å kombinere noen ganske få genmotiver på mange ulike måter. De lages etter samme mønster, selv om det er variasjoner i detaljutformingen av hvert enkelt antistoff. Akkurat slik jeg fikk drakt med mulighet for variasjon innenfor en gitt ramme.

Den første gangen en mikrobe binder seg til B-cellens reseptor, passer reseptoren som oftest ikke perfekt til mikroben. Likevel vil B-cellen bli stimulert til å dele seg og begynne å produsere antistoffer, altså reseptorer som kan skilles ut av cellen til blodet.

Antistoffer blir «skreddersydd» gjennom prøving og feiling. B-celler med reseptorer som passer brukbart til bakterien, deler seg (0.) Datterceller (1. og 2.) med reseptorer som passer bedre, får et forsprang og lager mest og best antistoffer.

En B-celle som er stimulert til å dele seg vil først bli til to celler, så til fire, åtte og så videre. Disse dattercellene vil også ha B-celle reseptorer som kan binde mikrober. Men i dattercellene vil det foregå noen tilfeldige endringer av B-celle reseptorgenet. Alle dattercellene vil derfor ha B-celle reseptorer som er litt forskjellig fra den første B-cellen. Dette fenomenet kalles «somatisk hypermutasjon«. Det likner på de gangene jeg prøvde drakten før den var ferdig. Den ble endret litt hver gang.

Så lenge mikroben er tilstede, vil de nye B-cellene også binde til mikroben. Hvis den endrete reseptoren passer bedre til mikroben, vil B-cellen få signal om å fortsette å dele seg. Hvis reseptoren derimot passer dårligere, vil B-cellen ikke få noe signal, og blir snart utkonkurrert av de B-cellene som passer bedre til mikroben. Slik blir antistoffer mot en mikrobe en kombinasjon av konfeksjonssøm og skreddersøm.

Jeg har den flaskegrønne drakten ennå. Etter mer enn tretti år passer den fortsatt, om ikke lenger perfekt. Selv om jeg veier det samme som før, er jakken blitt tydelig trangere over skuldrene. Kroppen er rett og slett blitt litt forandret. Dessverre er det ikke noe jeg kan få gjort med kroppen, og drakten kommer jeg neppe til å justere heller.

For B-cellene er det annerledes. Etter det første møtet med en mikrobe, vil noen B-celler med reseptorer som er skreddersydd for mikroben bli værende i kroppen i flere tiår. Ved neste møte med mikroben, gjerne mange år etter, er kanskje mikroben litt endret, litt «bredere over skuldrene». Da vil B-cellene på nytt bli stimulert til å dele seg og skru på «endringsmaskineriet» for B-celle reseptorene. Og i motsetning til min flaskegrønne, skreddersydde drakt som ikke lenger kan endres, vil vi på nytt få antistoffer som passer perfekt til mikroben slik den ser ut her og nå.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 28.10.2012

Nellikappelsin

Noe av det koseligste jeg vet før jul er å lage nellikappelsiner. De lukter godt av nellik og appelsin. De er lette å lage, også for dem med mindre veltrent finmotorikk. Og de oransje kulene med brune prikker ser pene ut der de henger i vinduet. De minner faktisk litt om viruspartikler.

Virus består av et skall bygget opp av noen få ulike proteiner, som til gjengeld er brukt igjen og igjen, akkurat som nellikspikrene i appelsinskallet. Gjemt inne i skallet finnes virusets genmateriale. Ved å binde seg til overflaten på en kroppscelle kan viruset tømme genmaterialet sitt inn i cellen og få laget nye viruspartikler.

Selv om vi har immunforsvarets drepeceller som kan oppdage og fjerne virusinfiserte kroppsceller, er det også viktig så sant det er mulig, å hindre viruset i å trenge inn i kroppscellene i første omgang. Oppgaven er ikke triviell, siden det på forhånd ikke er kjent hvordan viruset vil se ut. Det er rett og slett et hav av mulige virusproteiner vi må kunne forsvare oss mot.

Virus stimulerer B-celler til produksjon av antistoffer. Antistoffer nøytraliserer virus ved å danne immunkomplekser.

Det er her immunforsvarets tippeselskap kommer til sin rett. Ved å tilfeldig kombinere noen få genmotiver på mange ulike måter, blir kroppen utstyrt med flere millioner ulike B-celler som hver har en bestemt reseptor. Noen få av disse B-cellene har reseptorer som kan binde seg til «nellikspikrene» i en bestemt viruspartikkel. B-celler som har bundet seg til et virus, vil bli stimulert til å dele seg og etter hvert produsere reseptorer som skilles ut til blodet. Det er slike frie reseptorer som kalles antistoffer. «Nellikspikrene» som antistoffene kan binde seg til kalles «antigener».

Og nå kommer et poeng som jeg synes er utrolig stilig. Antistoffer består av to helt like armer som kan binde antigener. Armene er bundet sammen av en felles del, som i all hovedsak er lik for alle antistoffer. Når et antistoff binder seg til en viruspartikkel, kan begge armene binde seg til hver sin «nellikspiker» på samme virus. Men like gjerne kan den ene armen av et antistoff binde seg til en viruspartikkel og den andre armen til en annen viruspartikkel. Slik kan det dannes en stor «klump» av viruspartikler og antistoffer. Viruspartiklene er nøytralisert, og klarer ikke å infisere kroppscellene lenger. Og siden hele klumpen er dekket av antistoffer kan den bli gjenkjent og spist opp av makrofager.

Og voila, viruset er nesten eliminert. De få som slipper unna og likevel infiserer kroppscellene tar drepecellene seg av.

PS Akkurat på samme måte som for drepecellene, tar det dessverre flere dager før B-cellene har rukket å dele seg og lage tilstrekkelig med antistoffer for å nøytralisere et invaderende virus. Så første gang man blir infisert av et bestemt virus vil man kunne bli ganske syk før immunforsvaret får situasjonen under kontroll. Neste gang samme virus prøver seg, har vi både antistoffer og drepeceller klare, og ofte merker vi derfor ikke at vi er blitt infisert på nytt, så raskt blir viruset eliminert.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 20. oktober 2012

Tippeselskapet

Jeg husker fortsatt skuffelsen da det i 2002 ble klart at mennesket ikke hadde mer enn 25 000 gener, omtrent like mange gener som en mus! Og med dette svært begrensete antall gener skal vi i tillegg til alt annet også klare å forsvare oss mot alle mulige ukjente inntrengere?

Immunceller må reagere på en hel rekke trusler som vi ennå ikke har opplevd. Det er umulig å vite på forhånd hva som skal komme, bortsett fra at det er forskjellig fra kroppen selv. Mulighetene er nærmest uendelige, så det er nesten helt usannsynlig at en enkelt hendelse vi kan ha forberedt oss på kommer til å skje.

Hva er det ellers som er uendelig lite sannsynlig, og som likevel av og til en sjelden gang er mulig å oppnå? Riktig gjettet: å vinne i Lotto. Istedet for at kroppen har utstyrt seg med et stort antall gener som kanskje, men bare kanskje vil komme til nytte, er det utviklet et slags tippeselskap for immungener. Tippeselskapet tilbyr spill (VDJ rekombinering) både for T-celler og B-celler og spillereglene er ganske like:

Tilfeldighetenes spill gir oss mange ulike immunreseptorer fra et lite antall genelementer

Basert på rene tilfeldigheter lager hver «wannabe» B- eller T-celle en reseptor som skal sitte på utsiden av cellen, og som består av to deler. Hver av delene er omtrent som en lottokupong, der fire genelementer (V, D, J og C) trekkes fra en begrenset samling av liknende genelementer og settes sammen med noen få tilfeldige «ekstratall». Tilsammen gir disse lottorekkene et svært stort antall forskjellige reseptorer skåret over samme lest. Men hver immuncelle får bare to lottokuponger og dermed en reseptor utlevert. T-celler og B-celler spiller ikke med de samme lottokupongene, og det gjør at reseptorene deres kan fylle ulike funksjoner.

Immunreseptorene på B- og T-celler har en oppbygning som gjør at de kan binde seg til andre molekyler mer eller mindre sterkt. Hvis bindingen er veldig sterk, utgjør det startskuddet for en immunrespons som har som mål å fjerne det som utløste responsen. Vi vil jo helst ikke fjerne kroppen selv, så det trenges mekanismer for å ta ut immunceller med immunreseptorer som binder sterkt til kroppens egne bestanddeler. Hvordan dette skjer skal jeg kommer tilbake til på bloggen ved en senere anledning.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 18.09.12