Lego og Lord Garmadon

Lego er et genialt leketøy. De senere årene har de faste legobrikkene blitt supplert med figurer og fortellinger på TV og nettbrett. For noen er det figurene og filmene fra Ninjago som gjelder.

Sensei Wu og Lord Garmadon er brødre. Da faren døde, fikk Wu og Garmadon ansvar for å forsvare Ninjago ved hjelp av de fire gyldne våpnene. Dessverre ble Garmadon bitt av den onde slangen Storslukeren. Det er utgangspunktet for konflikten mellom den kloke Sensei Wu og den onde Lord Garmadon og deres respektive ninja-disipler.

På Rikshospitalets  barneavdeling foregår det for tiden et klinisk forsøk som har likhetstrekk med Lego og Ninjago: Barn med akutt leukemi der den vanlige cellegiftkuren ikke har noen effekt, kan nå reddes ved hjelp av sine egne T-celler.

Leukemi er en kreftsykdom som oppstår i beinmargen. Beinmargen er også fødested for alle blod- og immuncellene. Immunceller og leukemiceller er søsken, på samme måte som Sensei Wu og Lord Garmadon. Der immuncellene vokser opp til å bli gode allierte mot ytre fiender, har deres søsken leukemicellene på et tidlig stadium blitt varig endret (gjennom endringer i arvestoffet) og dermed blitt «infisert med ondskap». På samme måte som Lord Garmadon truer Ninjago, truer leukemicellene med å ødelegge beinmargen og deretter resten av kroppen.

Når et barn har fått leukemi, har kreftcellene motstått alle forsøk fra immuncellene på å holde dem i sjakk. Det er her legene på Rikshospitalet nå har fått tilgang til et gyldent våpen som har vist seg svært effektivt i kampen mot kreftcellene.

IMG_9446

CAR er nytt våpen mot leukemi, som kombinerer egenskaper fra B og T-celler. I) CD3Z er en del av TCR som sender signaler inn i cellen. Men hvis kreftcellene mangler HLA-molekyler, kan ikke T-cellen reagere. II) B-celler kan lage antistoffer mot det meste, inkludert CD19 molekyler på leukemiceller. III) Kimær antigenreseptor består av gen for CD3Z spleiset med gen for anti-CD19 antistoff (Fab). Når CAR-konstruksjonen settes inn i T-celler kan de binde og drepe leukemicellene med CD19 på overflaten

Våpenet kalles kimær antigen reseptor (CAR). Enkelt sagt er dette en kombinasjon av immunforsvarets viktigste virkemidler, antistoffer og T-celler. Pasientens egne T-celler blir utstyrt med CAR, en antistoffbasert reseptor, så de effektivt oppdager og dreper kreftcellene.

CAR består av et antistoff som binder seg sterkt til leukemicellene på den ene siden og til T-cellenes indre maskineri på den andre siden. Med CAR blir T-cellene i stand til å kjenne igjen leukemicellene og drepe dem.

Genteknologi er et genialt verktøy. Å jobbe med gener ligner på å  bygge med Lego. Gener består i hovedsak av basene A, G, C og T. Disse molekylene kleber seg parvis til hverandre (A med G og C med T). Det gjør at gener kan hektes sammen like lovmessig og enkelt som legoklosser.

Det er genteknologi som gjør det mulig å utstyre T-cellene med CAR. I tillegg til CAR-genet, inneholder CAR-konstruksjonen også deler av et retrovirus. Det gjør at CAR-genet integreres i T-cellenes egen arvemasse, og dermed følger med «på lasset» hver gang T-cellene deler seg.

CAR-konstruksjonen som Rikshospitalet bruker er laget i USA. Denne våren er fire barn og unge med livstruende leukemi blitt behandlet med CAR i Oslo. T-cellene deres er blitt hentet ut fra blodet og sendt til USA for å få tilført CAR-konstruksjonen. Deretter er cellene fraktet tilbake igjen og gitt til pasienten som en enkel blodoverføring. Hittil har resultatene vært helt i tråd med erfaringene fra USA. Alle de fire pasientene er nå ute av sykehuset og i god behold.*

Det er ennå for tidlig å si om pasientene som behandles med CAR-T-celler mot leukemi vil bli helt friske, men for mange ser det lovende ut. Emily Whithead (10), en av de første som fikk denne behandlingen i USA i 2012, er erklært frisk. Nylig var hun invitert til Det hvite hus. Hun har fortsatt lappen fra president Obama,  som bekrefter at hun hadde gyldig fravær den dagen.

(Og hvordan gikk det med Lord Garmadon i Ninjago? Han ble til slutt renset for ondskap og forenet med broren Sensei Wu. At Garmadon på et senere tidspunkt ender sine dager med å ofre seg i kampen mot ondskapen er en annen historie.)

* Jochen Büchner: Clinical Implementation of CART cell therapy in Oslo, Rikshospitalets stabsmøte, 10.6.2016

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 22. juni 2016
Oppdatert 24. juni 2016

Skamløs?

Skam sesong 2, som avsluttes denne uken, har den siste tiden hatt et enormt gjennomslag langt utenfor målgruppen jenter 16+-.  Serien har løftet fram i media tema ungdom bør vite mer om (bl.a. seksuelle overgrep). I tillegg har mange (meg inkludert) valgt å bruke Skam som metafor i andre sammenhenger.

Det er ofte nyttig å kunne klargjøre et abstrakt fenomen ved å vise til en parallell situasjon som er allment kjent. Når alle snakker om Skam, er det fristende å forklare starten av en immunreaksjon ved å sammenlikne med Noora og Williams første omfavnelse.

Tittelen på ungdomsserien er i seg selv et blinkskudd. Serieskaperne har fortalt at det var ungdom på audition som etter omfattende idemyldring valgte «Skam» som navn på serien.

Mye av handlingen og konfliktene i Skam drives fram av karakterenes ulike grad av skamfølelse. Skamfølelse er en negativ kontrollmekanisme som gjør at man behersker seg i sosial sammenheng. Den skamløse kan være morsom (Eskild), men like ofte konfliktskapende (Niko).

En viss grad av skamfølelse er nødvendig for at vi skal kunne leve bra med hverandre. Det gjelder også i immunforsvaret. Etter at en naïv T-celle er blitt aktivert i møte med en antigenpresenterende celle (jamfør Noora og William) deler den seg og blir til mange like T-celler. Disse dattercellene utvikler kraftfulle egenskaper som er potensielt farlige for kroppen. En aktivert T-celle kan blant annet skille ut stoffer som dreper andre celler. For å unngå at friske celler skades må T-cellen først registrere at den andre cellen faktisk er endret, før den kan frigjøre cellegiften den har produsert.

Så lenge det finnes virusinfiserte celler i kroppen, for eksempel ved en influensainfeksjon, er det hensiktsmessig at T-cellene får operere fritt, slik at vi blir fortest mulig friske. Men det tar ikke mange dager før ulike kontrollmekanismer slår inn. De aktiverte T-cellene får molekyler på overflaten (blant annet CTLA-4 og  PD-1) som sender negative signaler inn i cellen. T-cellene begynner å «føle skam». De demper seg og går ikke lenger så aggressivt til verks.

Normalt vil de fleste aktiverte T-celler dø når viruset er fjernet fra kroppen. Vi sitter bare igjen med noen få hukommelses T-celler, som til gjengjeld vil reagere svært raskt neste gang samme virus kommer inn i kroppen.

Men noen ganger klarer ikke immunsystemet å fjerne viruset, og infeksjonen blir kronisk. Da er negative signaler fra molekyler som CTLA-4 og PD-1 nødvendige for å hindre T-cellene fra å ødelegge kroppens eget vev. «Skamfølelsen» gjør T-cellene handlingslammet. Immunologer kaller slike T-celler for «utslitte».

Fra T-cellenes side er kreftceller og virusinfiserte celler samme sak, og en etablert kreftsvulst er som en kronisk virusinfeksjon. Når  T-cellene ikke lykkes med å bekjempe kreften i første omgang, kan de bli utslitt og overveldet av skam.

IMG_9445

I: En aktivert T-celle får aktiverende signaler via sin TCR når den er bundet til HLA+peptid på en kroppscelle. T-cellen dreper deretter den andre cellen med cellegift. II. En utslitt T-celle har PD-1 og/eller CTLA-4 på overflaten, som gir T-cellen negative signaler som overdøver det positive signalet fra TCR. III: Antistoffer mot PD-1 og/eller CTLA-4 blokkerer de negative signalene fra disse molekylene, og den utslitte T-cellen kan igjen drepe den syke kroppscellen/kreftcellen.

I de siste månedene har det vært mange medieoppslag om ny, lovende (men også kostbar) kreftmedisin. Flere av disse medisinene er antistoffer som gjør T-cellene «skamløse», ved å blokkere enten CTLA-4 eller PD-1, slik at de negative signalene blir borte. Det har i mange tilfelle vist seg fantastisk effektivt. Forutsetningen for at behandlingen skal virke er at pasienten allerede har T-celler som hindres fra å angripe kreftcellene på grunn av negative signaler. Det er det ganske mange kreftpasienter som har.

Immunologer kaller denne behandlingsstrategien for «sjekkpunkt blokkade«. Mange av oss tror at James Allison, forskeren som første gang foreslo denne strategien, er den neste immunologen som får Nobelprisen i medisin.

Det er fristende avslutningsvis å snu metaforen: Skam sesong 2 fungerer som revolusjonerende ny medisin mot overdreven skamfølelse hos unge jenter. Skam-elskere i målgruppen har fått en verktøykasse av konstruktive handlingsalternativer. Nå vet jentene hva de bør gjøre hvis de selv eller deres nærmeste skulle oppleve noe liknende som Noora, som lenge trodde hun var blitt seksuelt misbrukt på festen til Niko.

Ikke rart vi voksne også elsker Skam!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 1. juni 2016

Immun mot kreft?

Immunologiens dag ble markert 29. april på Rikshospitalet i Oslo og på Haukeland sykehus i Bergen med åpne seminarer. Temaet var begge steder immunterapi mot kreft.

Jeg innledet i Oslo med spørsmålet «Immun mot kreft?», en introduksjon til  kroppens overvåkningstjenester. Innlegget var basert på tekster og bilder fra bloggen. Her følger et kort sammendrag med lenker til de relevante tekstene: Les videre

Kyllingfilet

I ukene før jul falt salget av rå kyllingfilet dramatisk. Antibiotikaresistente mikrober i  norsk kylling førte til nærmest hysteriske medieoppslag, som anbefalte å bare ta i kyllingfiletene med gummihansker og skrubbe kjøkkenet med klorin etterpå.

Vi hadde trodd at norske kyllinger var bedre enn ellers i Europa, der antibiotikaresistente bakterier har vært et økende problem lenge. Så viste det seg at også Norge bruker bakteriedrepende narasin i fôret, som gjør at kyllingene holder seg friskere og vokser raskere. Les videre

Overvåkningssamfunnet

Nylig ble en nordmann knyttet til terroranslaget i Kenya. Når fienden kommer innenfra, ser ut som oss, oppfører seg som oss og snakker som oss, hvordan skal Politiets sikkerthetstjeneste oppdage faren da? Når fienden er kreft eller ukontrollert cellevekst, er det en sak for immunforsvaret. Men problemstillingen immunforsvaret står overfor, minner om den PST står overfor.

Immunforsvaret er trent for å skille eget vev fra alt annet. Kreft utvikler seg fra én enkelt celle som en vakker dag begynner å oppføre seg litt annerledes. Cellen og dens etterkommere deler seg raskere eller lever lengre enn de normale cellene gjør. Uansett er de første kreftcellene nærmest helt like de normale nabocellene. Hvordan kan immunforsvaret oppdage slike celler før de blir til en livstruende kreftsykdom?

Kreftceller oppstår fordi det skjer tilfeldige endringer, mutasjoner, i cellenes gener. Slike endringer i genene kan gi små endringer i sammensetningen av cellens proteiner.

Alle proteiner inne i en celle kan bli vist fram stykkevis og delt på overflaten av cellene, bundet til gropa på HLA-molekyler. Hvis en av disse proteinbitene inneholder en endring, vil det for immunforsvaret framstå som noe «fremmed», som en hvilken som helst mikrobe.

Det er likevel langt fra sikkert at immunforsvaret vil reagere på kreftceller som viser fram kreftspesifikke proteinbiter. Fordi det er så viktig at immunforsvaret ikke går til angrep på eget vev, er det lagt inn en rekke sikkerhetsmekanismer for å unngå at immunforsvaret reagerer i utide. Det bidrar til at kreftceller i starten av en kreftsydom ofte slipper under immunforsvarets radar fordi det mangler informasjon om at situasjonen kan være farlig.

"Alle" proteiner inne i en celle vil bli vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler kan komme iforbindelse med celledød, hvis kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

«Alle» proteiner inne i en celle blir vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler frigjøres ved celledød, når kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

Den første virkelige sjansen til å oppdage trusselen er når kreftcellene er blitt så mange at det ikke lenger er nok å snylte på eksisterende blodforsyning. Noen av kreftcellene vil da dø av sult. De døde cellene slipper ut signaler som immunforsvarets antigenpresenterende celler oppfatter som tegn på fare. Først da vil T-cellene kunne bli stimulert til å angripe kreftcellene som om de var virusinfisert.

Hvor mange av oss som har tilløp til kreft som aldri blir noe av fordi immunforsvaret slår kreften tilbake, vet vi strengt tatt ikke. Vi merker ingen ting til så små kreftsvulster, og immunforsvarets innsats er heller ikke merkbar. Men vi vet at hvis immunsystemet dempes med medisiner, for eksempel etter en organtransplantasjon, øker risikoen for å få kreft. Også pasienter med immunsvikt på grunn av HIV har økt risiko for å få kreft.

Vi vet også nå at det er en sammenheng mellom hvor lenge en pasient lever etter en kreftoperasjon og hvor mange CD8+ T-celler det fantes i kreftsvulsten på operasjonstidspunktet. Jo flere T-celler som har infiltrert kreftsvulsten, jo bedre leveutsikter har pasienten.

Kunnskapen om hvordan immunforsvaret registrerer fare er bare få år gammel, men har allerede gitt mye viktig innsikt av betydning for kreft. Ikke rart da at kreftlegene nå ser etter muligheter for å utnytte immunforsvaret for bedre å behandle pasienter med kreft.

PST var bekymret for og hadde forebyggende samtaler med den terrormistenkte nordmannen allerede for tre år siden. I 2002 beskrev Stephen Spielberg i sin film Minority Report et framtidssamfunn der synske peker ut kommende mordere som blir arrestert før de rekker å begå lovbrudd. Et slikt overvåkningssamfunn håper jeg aldri blir en realitet. I immunforsvarssammenheng ville det blitt kalt en autoimmun sykdom.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 25. oktober 2013