Lever med kreft: Allison og Honjo

I går ble det annosert at Nobelprisen i medisin og fysiologi 2018 går til James Allison og Tasuko Honjo. Hvorfor fikk de prisen? Dette utdraget fra  Immun. Kroppens evige kamp for å overleve og kapittelet «Leve med kreft» forklarer noe av bakgrunnen:

«James Allison er nylig blitt kreftguru og reiser verden rundt med foredrag om sjekkpunkthemming av T-celler. Det har ikke alltid vært slik. Da Allison og hans student Max Krummel oppdaget at T-celler ikke bare har en gasspedal, men også en brems, tok det tid før ideen festet seg.

T-cellenes hjelpereseptor CD28 er gasspedal og er nødvendig for at T-celler skal bli aktivert. Det er bare profesjonelle antigenpresenterende celler, slik som dendrittiske celler, som kan aktivere CD28. Det sikrer at T-celler bare blir aktivert med god grunn. Bremsen kalles CTLA4 og likner på CD28, men virker motsatt, så vi ikke får autoimmune reaksjoner. CTLA4 dukker først opp når T-cellen er blitt aktivert og har begynt å dele seg. Molekylet sikrer at T-cellene ikke blir for mange og for aktive.

Allison var mer interessert i kreft enn i autoimmunitet. Han kom til å tenke på at når T-celler har fått CTLA4 på overflaten, vil de kanskje virke dårligere mot kreft. Sammen med en student undersøkte han og Krummel mus med aggressiv kreft. De fant at når mus fikk injisert antistoff mot CTLA4, vokste svulstene dårlig eller ikke i det hele tatt. Dette var oppsiktsvekkende resultater.

Allison tok ut patent på oppdagelsen før de publiserte arbeidet. Deretter forsøkte han å overbevise et medisinfirma om å produsere antistoff mot CTLA4 og teste det ut i pasienter. Ingen var interessert. Immunterapi mot kreft hadde svært dårlig rykte. Mus og mennesker var ikke det samme. Det hadde vært for mange skuffelser, for mange eksempler på at noe som virket bra i mus, ikke virket hos mennesker.

IMG_9445

Årets Nobelpris i medisin i et nøtteskall: I: En aktivert T-celle får aktiverende signaler via sin TCR når den er bundet til HLA+peptid på en kroppscelle. T-cellen dreper deretter den andre cellen med cellegift. II. En utslitt T-celle har PD-1 og/eller CTLA-4 på overflaten, som gir T-cellen negative signaler som overdøver det positive signalet fra TCR. III: Antistoffer mot PD-1 og/eller CTLA-4 blokkerer de negative signalene fra disse molekylene, og den utslitte T-cellen kan igjen drepe den syke kroppscellen/kreftcellen.

Omsider fikk han avtale med et lite bioteknologifirma som kunne produsere humane monoklonale antistoffer ved hjelp av genmodifiserte mus. I 2001 var det klart for de første testene av antistoffet ipilimumab på mennesker.

En av de første pasientene var en mor i femtiårene med føflekkreft. Lungene hennes var fylt av kreftsvulster. Hun kunne knapt puste lenger. Legene hadde bare lindrende behandling å tilby.

Forskernes mål med å inkludere henne var å teste om ipilimumab var trygt for mennesker. Pasientens mål med å delta var å få være med på sønnens skoleavslutning fire uker senere. Den dødssyke kvinnen fikk én injeksjon av antistoffet ipilimumab mot CTLA4. Seks måneder senere var kreftsvulstene hennes helt borte.

Det var en fantastisk oppmuntring for Allison og hans støttespillere, selv om kvinnens respons ikke var typisk. Ipilimumab virker på omtrent én av fem pasienter med føflekkreft. Men effekten av antistoffet var god nok til at FDA i 2011 godkjente ipilimumab som behandling ved føflekkreft.

Endelig var det kommet en immunterapi mot kreft som så ut til å virke. Endelig hørte noen etter når Allison snakket om å blokkere T-cellenes sjekkpunkter, for å styrke pasientens egen immunreaksjon mot kreften.

CTLA4 er ikke det eneste sjekkpunktet som kan blokkeres. Det finnes flere, blant annet PD-1. Snart var det flere antistoffer under utprøving mot kreft basert på Allisons idé om sjekkpunktblokkering.»

Tasuko Honjo får Nobelprisen for sin oppdagelse av PD-1. Den første pasienten som ble behandlet med ipilimumab lever fortsatt.

Bloggpost av Anne Spurkland, publisert 2. oktober 2018

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut /  Endre )

Google+-bilde

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut /  Endre )

Twitter-bilde

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut /  Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut /  Endre )

Kobler til %s