Kategorier
COVID-19 Forebygging

Forbruksvaren

Den siste måneden har vi fått nyheter om to vaksiner mot SARS-CoV-2 beskytter mot covid-19. Begge er basert på mRNA. Hva betyr det?

For snart fem uker siden slapp Pfizer nyheten om den første vaksinen mot SARS-CoV-2, som beskytter mot covid-19. Uken etter meldte Moderna at også deres vaksine beskytter. Begge er basert på mRNA. Hva betyr det?

Budbringer-RNA

mRNA står for «messenger RNA» eller på norsk «budbringer-RNA».

RNA er kjemisk sett svært lik arvestoffet DNA. Både RNA og DNA er som lange kjeder, der fire forskjellige mindre molekyler er hektet sammen i en bestemt rekkefølge. Det er rekkefølgen på disse såkalte «basene» i et DNA- eller mRNA-molekyl som er selve den genetiske koden som bestemmer oppbyggingen av et protein.

Noen virus bruker RNA som arvestoff i stedet for DNA. Både influensa og SARS-CoV-2 er RNA-virus, og all informasjonen cellene våre trenger for å lage et nytt virus, finnes i virusets RNA.

Våre egne celler, derimot, bruker DNA bare til én oppgave, som arvestoff. Her lagres informasjon om hvordan kroppens byggesteiner lages. RNA brukes derimot til mange ulike oppgaver i cellen. Det finnes mRNA, tRNA, miRNA, rRNA osv.

mRNA lages bare når cellen skal lage proteiner fra gener. mRNA er en avskrift av én av de 25 000 genene som er lagret i cellenes DNA. Det er derfor dette molekylet har blitt kalt «messenger». Det er et mellomtrinn mellom oppskriften (genene) og produktet (proteinene).

Det blir som når jeg skal bruke den flotte Hellstrøm-kokeboken jeg fikk til jul. Den vil jeg ikke ha med på kjøkkenet når jeg lager mat. I stedet noterer jeg oppskriften på en lapp før jeg går i gang. Lappen kaster jeg når jeg har laget maten.

Bruk og kast

mRNA er en forbruksvare for cellen. Det produseres ved behov og brytes fortløpende ned etter bestemte regler.

Hvis cellen trenger mer av et bestemt protein, blir det enten laget mer mRNA av den aktuelle oppskriften eller det aktuelle mRNA brytes ikke ned like fort.

Når protein-oppskriftene er lagret som DNA, virker det tungvint at cellen må gå veien om mRNA for å lage proteiner. Men å bruke en avskrift er en mye mer fleksibel løsning enn å lese av den genetiske informasjonen direkte fra DNA.

Cellene våre har ingen mulighet til å gjøre mRNA om til DNA. Informasjonen går altså bare én vei, fra DNA til mRNA til protein.

DNA kan tenkes på som et nasjonalbibliotek over all informasjon som trengs for å lage kroppen. Informasjonen må bevares så fullstendig som mulig til neste generasjon. Samtidig skal informasjonen hele tiden være tilgjengelig for cellene.

Nå er nesten alt i nasjonalbiblioteket gjort elektronisk tilgjengelig. Alle kan ved behov skrive ut så mange kopier man trenger av en tekst, mens selve bøkene er trygt bevart i nasjonabiblioteket.

Irreversibel kopi

Cellene våre har ingen mulighet til å gjøre mRNA om til DNA. Informasjonen går altså bare én vei, fra DNA til mRNA til protein. Dette er en sikkerhetsmekanisme, slik at «utskrifter» av geninformasjon ikke puttes tilbake i genbiblioteket som varige gener.

Cellen har mekanismer som hindrer at fremmed RNA hoper seg opp inne i cellen. Det kan skje i forbindelse med infeksjon med et RNA-virus.

Viruset vil tvinge cellen til å lage mange kopier av RNA-arvestoffet. Slikt fremmed RNA i cellen vil bli oppdaget, og det setter igang en forvarsreaksjon. For mye eller feil RNA inne i en virusinfisert celle kan trigge cellens eget immunforsvar.

mRNA som vaksine

De siste 10-15 årene har mRNA vært testet som vaksine mot bestemte proteiner. Blant annet har mRNA vært brukt for å stimulere kreftpasienters immunforsvar til å bekjempe kreftsvulsten.

En vaksine må inneholde det som trengs for at immunforsvaret skal lage en immunreaksjon rettet mot et bestemt protein (immunologer kaller det antigen) fra en bakterie eller et virus.

De fleste vaksiner er basert på enten en svekket variant av viruset eller et protein fra viruset. En stor fordel med å bruke mRNA som vaksine i stedet er at det er mye enklere å la kroppens celler produsere proteinet enn at vi skal gjøre det i et laboratorium. Noen proteiner er vanskelige å lage kjemisk i laboratoriet, men kroppens celler er eksperter og klarer det stort sett helt fint selv.

For at mRNA skal fungere som vaksine må det tas opp av kroppens celler. Cellene bruker deretter mRNA for å lage virusproteinet som immunforsvaret skal lære å reagere mot.

Forbedringer av mRNA

Min praktiske erfaring med mRNA i laboratoriet er at det er lite stabilt. mRNA blir lett ødelagt av enzymer som finnes i støv og forurensing på hender og overflater.

Inne i cellene er det rekkefølgen på byggesteinene i mRNA som bestemmer hvor fort det brytes ned. For å gjøre mRNA mer stabilt kan man justere starten og slutten av molekylet.

Som nevnt over, er RNA på feil sted i en celle er en potensiell trussel. Cellene har effektive måter å oppdage fremmed RNA på. Det kan bety virusinfeksjon. En celle som inneholder fremmed RNA reagerer med å sende ut faresignaler til nabocellene. Det kan også være starten på en immunreaksjon.

mRNA som vaksine utløser også denne forsvarsreaksjonen. Ved å bytte ut én av de fire byggesteinene i mRNA med en alternativ byggestein, kan man påvirke hvor lett cellens indre immunforsvar oppdager det fremmede RNA. Det kan gjøre mRNA-vaksinen mer effektiv.

Likner en viruspartikkel

Tre ulike måter RNA kan overføres til en celle på: Som del av normal celle-celle-kommunikasjon via exosomer (membranpartikler) med mRNA, som resultat av infeksjon med RNA-virus eller som resultat av mRNA-vaksine pakket inn i små fettdråper. I de siste to tilfellene, fører fremmed RNA i cellen til at cellen reagerer med signaler som kan starte en immunreaksjon.

Det er ingen enkel sak å få RNA inn i levende celler. Cellemembranen, som er laget av fett, er en lite gjennomtrengelig barriere og slipper ikke gjennom elektrisk ladete molekyler, slik som RNA.

Løsningen ligger likevel snublende nær.

Det har nylig blitt klart at celler «snakker sammen» gjennom membrankledte pakker med mRNA. mRNA fra en celle pakkes inn i litt av cellens egen cellemembran og sendes ut som små membranpartikler til omgivelsene. Membranpartikkelen kan smelte sammen med en ny celle, som kan produsere protein basert på mRNA som fantes i partikkelen.

På samme måte kan mRNA til vaksinebruk pakkes inn i en liten fettdråpe. Vaksinepartikkelen vil lett kunne smelte sammen med cellemembranen, slik at mRNA kommer inn i cellen.

Slik likner mRNA-vaksinen både på membranpartikler cellene lager selv, og på virus. mRNA blir oversatt og brukt av cellen til å lage virusprotein. Cellen oppdager også mRNA som fremmed og reagerer som om den skulle ha blitt virusinfisert.

Fra mRNA til immunitet?

Både Pfizer/BioNTech og Moderna mRNA-vaksinene skal settes i en muskel, såkalt intramuskulært. Både muskelceller og immunceller vil plukke opp mRNA og begynne å produsere virusproteinet.

Noen celler vil bli skadet og dør. Immunforsvarets spiseceller vil spise opp de døde cellene, inkludert det nylagete virusproteinet.

I denne prosessen vil immunceller, inkludert spiseceller, bli aktivert. De vil flytte seg via lymfeårene til nærmeste lymfeknute. Her vil de vise fram virusproteinet som er laget på grunnlag av mRNA. Det aktiverer T-celler og B-celler, som samarbeider om å lage en effektiv immunreaksjon mot virusproteinet.

Omtrent to uker etter at man har fått vaksinen er det blitt tilstrekkelig mye antistoff og virus-spesifikke T-celler til at man har et tilpasset immunforsvar klart mot det aktuelle viruset.

For å være sikker på at vaksinen gir effektiv beskyttelse er det vanlig å gi vaksinen to ganger. Pfizers vaksine skal gis med tre ukers mellomrom. Den andre dosen med vaksine vil både stimulere nye immunceller og også de immuncellene som reagerte etter første dose.

Vaksinekappløpet

De to nye SARS-CoV-2-vaksinene er begge basert på mRNA, som gir oppskriften til virusets såkalte spike-protein, altså piggproteinet som gjør at viruset kan feste seg på overflaten til cellene våre.

Da de første tilfellene av covid-19 dukket opp ved årsskiftet, var teknologi for å lage mRNA-vaksiner allerede etablert, både hos Pfizers partner BioNTech og hos Moderna. De manglet bare detaljert informasjon om virusets arvestoff for å komme i gang med å teste om mRNA-vaksine kunne beskytte mot SARS-CoV-2.

Kinesiske forskere kartla virusets RNA og publiserte informasjonen 10. januar. BioNTech og Moderna satte straks i gang med å lage vaksine mot SARS-CoV-2 basert på mRNA mot virusets S-protein.

Vaksine mot SARS-CoV-2

Den første testpersonen fikk Modernas mRNA-vaksine 16. mars. I juli rapporterte Moderna at mRNA-vaksinen beskyttet aper mot SARS-CoV-2– infeksjon.

I november meldte både Pfizer/BioNTech og Moderna via pressen at deres vaksiner beskytter 95% mot alvorlig covid-19-infeksjon, etter å ha testet den på nærmere 74 000 personer. Halvparten av disse har fått selve vaksinen, mens den andre halvparten har fått en alternativ vaksine.

Pfizer/BioNTechs vaksine har nå fått foreløpig godkjenning (emergency authorization) for bruk i England, Canada og USA. Norge vil følge EU, og her ventes en avgjørelse om foreløpig godkjenning av vaksinen 29. desember.

Foreløpig konklusjon

På rekord-tid har vi fått to virksomme vaksiner mot SARS-CoV-2 som beskytter mot covid-19. Begge vaksinene baserer seg på mRNA-teknologi, som ennå ikke har vært brukt i stor skala mot en infeksjonssykdom.

Men de biologiske prinsippene som mRNA-teknologien bygger på, er hverken nye eller uprøvde. mRNA-vaksinene har visse likheter med virus, og trenger ikke tilsettes hjelpestoffer (adjuvans) for å gi god nok immunstimulering.

Spesielt oppløftende er det at resultatene viser at vaksinene både gir antistoffer og T-drepeceller mot SARS-CoV-2. Det er også veldig positivt at vaksinen gir god beskyttelse hos eldre personer.

Etter at mer enn 35 000 personer nå har fått mRNA-vaksinen mot SARS-CoV-2, er det foreløpig rapportert om bare vanlige vaksine-relaterte symptomer som feber, muskelsmerter og tretthet i etterkant av injeksjonene. Dette er ikke egentlige bivirkninger, men tegn på at immunforsvaret faktisk reagerer på vaksinen slik det er meningen at det skal gjøre.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. desember 2020

ANNONSE:

Pandemi-aktuell bok: Les «Immun» for blant annet å forstå mer om hva som skjer når immunforsvaret møter et helt nytt virus.

Boken kan kjøpes direkte fra forlaget her eller fra en nettbokhandel.

8 svar på “Forbruksvaren”

«I november meldte både Pfizer/BioNTech og Moderna via pressen at deres vaksiner beskytter 95% mot alvorlig covid-19-infeksjon»
Hva betyr 95% beskyttelse – at testpersonene danner antistoffer, eller at testpersonene ikke er blitt smittet av sykdom ?

Hei igjen

95% beskyttelse, betyr bestkyttelse mot å bli syk med covid-19.

Tallet kommer fra foreløpig analyse av resultatene fra de pågående fase III studiene av Pfizer og av Moderna vaksinen. Begge studiene hadde lagt inn i planen at når et visst antall av deltagerne hadde fått påvist covid-19 skulle de sjekke hvem av disse som hadde fått vaksine og hvem som hadde fått kontroll-injeksjon.

For Pfizer vaksinen var det på dette tidspunktet i alt 18182 som hadde fått minst en dose med vaksinen, og 18350 som hadde fått minst en injeksjon med kontroll-vaksine. Blant disse var det ialt 170 som hadde fått covid-19. Disse fordelte seg på følgende måte: 8 i vaksinegruppen og 162 i kontrollgruppen.

Med disse tallene kan man beregne beskyttelsesgraden på følgende måte: Andelen syke ville ha vært lik i begge gruppene hvis vaksinen ikke beskyttet. Siden det var vesentlig færre personer som ble syke i vaksinegruppen er det altså et ganske stort antall som slapp å bli syke, fordi de er beskyttet. Setter man inn disse tallene i et regneark får man en beskyttelsesgrad på 95%.
De foreløpige tallene fra Pfizer fase-III studien

Hilsen Anne S

Svar

Hei igjen

Ja, man bruker en alternativ injeksjon i fase III forsøket, for de som ikke får selve vaksinen. Som oftest er det snakk om fysiologisk saltvann, som ikke gir noe spesielt ubehag utover selve stikket.

Men siden vaksinen kan gi noe symptomer i dagene etter injeksjonen, er en alternativ vaksine en bedre måte å blinde forsøkspersonene på, og også de som jobber med forsøket vil forbli uvitende om hvem som har fått hva.

Hvis de som deltar i forsøket skjønner at de ikke har fått vaksine, kan de jo komme til å være mer forsiktig, og utsette seg fselv or vesentlig mindre smitterisiko, enn de som mistenker at de har fått vaksine. Det vil isåfall føre til færre tilfelle også i konktrollgruppen, og vaksinen kan ende opp med å bli vurdert mindre effektiv enn den faktisk er.

En annen ting man kan ønske å kontrollere for, er muligheten for at selve immunstimuleringen som en vaksine gir alene kan gi en viss beskyttelse mot infeksjon. Det har vært diskutert i løpet av pandemien, at BCG vaksine muligens kan gi noe beskyttelse. Det har også vært undersøkt om bare det å ha vært vaksinert mot influensa, polio eller annet i løpet av de siste få årene gir redusert risiko for alvorlig covid-19.

Hvis man ikke kontrollerer for slik uspesifikk effekt av vaksinen, kan man risikere at man konkluderer med at vaksinen beskytter mot covid-19, selv om det «bare» dreier seg om en uspesifikk «trening» av det medfødte immunforsvaret.

En av de pågående fase 3 studiene av vaksine mot covid-19 (Oxford/Astsra Zeneka vaksinen, som er basert på adenovirus med SARS-CoV-2 spike protein) bruker derfor meningokokk-vaksine som kontroll i sitt forsøk.

Anne S

Svar

I forbindelse med vaksinestikket må nødvendigvis noen olje-mRNA-partikler komme over i blodbanen og dermed sirkulere til andre typer vev. Hvilken betydning kan dette ha?

Hei igjen

Ja, det er nok mulig at svært små mengder av vaksinen vil kunne komme over i blodbanen akkurat i forbindelse med injeksjonen intramuskulært. Det skjer helt sikkert også med andre vaksiner.

Injeksjonen vil alene føre til en liten skade av vevet. Skaden vil sette igang en betennelsesreaksjon. Det gjør at området ganske raskt blir «sperret av» ved hjelp av ulike aktører i immunforsvaret, for å hindre at skaden utvikler seg.

Mesteparten av vaksinen vil havne i vevet, mellom cellene. Herfra vil vaksinepartiklene taes opp av celler lokalt (muskelceller primært når vaksinen settes i en muskel) og av immunceller. Immunceller som plukker opp vaksinen direkte, eller indirekte via muskelcellene, vil bli aktivert og vil vandre via lymfeårene til nærmeste lokale lymfeknute, der de setter igang en immunreaksjon. Vaksinepartiklene vil også kunne fraktes via lymfeårene direkte til nærmeste lokale lymfeknute. For en injeksjon i skuldermuskelen, er nærmeste lymfeknute typisk i armhulen. I lymfeknuten vil immunceller fange opp vaksinepartiklene, og sette igang en immunreaksjon.

Hvis noe av vaksinen kommer direkte over i blodet i forbindelse med injeksjonen, er det også her rikelig med immunceller som vil kunne fange opp vaksinepartiklene.

Blodårenettverkets anatomi vil også være begrensende. Hvis vaksinepartiklene kommer over i en liten arterie på stikkstedet, vil de spres lokalt i det tilhørende kapillærnettverket nær injeksjonsstedet. Hvis vaksinepartikler kommer seg igjennom kapillærnettverket over på vene-siden, eller havner direkte i en liten vene, vil de fraktes til hjertet og videre til lungene, der de vil bli fanget opp av immunceller i lungekapillærene.

Sjansen for at intakte partikler med mRNA-vaksine vil nå ut til samtlige celler i kroppen er dermed neglisjerbar.

Hilsen Anne S

Svar

Hei. Veit du hva som er forskjellen mellom Moderna og Biontech sine vaksiner? Ulik lipidsammensetning? Ulike ikke-kodene sekvenser? Ulike modifikasjoner av enkelte nukleotider?

Hei igjen

Nei, jeg tror ikke alle detaljene her er kjent.

Det er ganske sikkert litt forskjell i sammensetningen av lipidene som blir brukt for å lage vaksinepartiklene.
Selve mRNA i vaksinen er modifisert i begge tilfelle, men det er ikke sikkert de har gjort nøyaktig de samme modifikasjonene.

Modifikasjonene som er gjort er for å øke stabiliteten av mRNA, men samtidig ikke stimulere immunforsvaret i cellene for sterkt.

Det er også mulig at de ikke har brukt nøyaktig likt spike-protein. Selv om begge har brukt hele spike-proteinet kan det være at de har gjort noen endringer i kodon-sammensetningen av sekvensen (som ikke får betydning for proteinet), eller de kan muligens også ha valgt ulik løsning for å stabilisere proteinet, slik at det blir mest mulig likt det immunforvaret ser før viruset har bundet seg til celleoverflaten.

Hilsen Anne S

Svar

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut /  Endre )

Google-bilde

Du kommenterer med bruk av din Google konto. Logg ut /  Endre )

Twitter-bilde

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut /  Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut /  Endre )

Kobler til %s