Gropa

Da kjæresten min omsider kom hjem fra Afrika i 1989 hadde vi bak oss to år med intens brevskriving. Jeg hadde skrevet om livet som forskerspire, han om livet i bushen. Likevel stusset jeg litt da han morgenen etter gjensynet i Paris, etter en natt i en billig hotellseng, fortalte at han hadde drømt at vi var konkurrende peptider i HLA-gropa!

Det store spørsmålet for immunforskere tidlig på 80-tallet var hvordan immunforsvarets viktige T-celler kunne «se» fremmede stoffer.  Stoffer som immunforsvaret kan reagere på, blir kalt antigener.  T-cellene reagerer bare på antigener som sitter på andre celler, ikke på stoffer som flyter fritt i blodet. Men det var klart at T-cellene trengte noe mer enn antigenet for å reagere. Dette «noe» var en arvelig faktor som varierte fra person til person, og som ble kalt for HLA (humant leukocyt antigen). Hvordan dette virket var uklart. Den modellen som syntes mest sannsynlig var at T-cellene så antigen som satt tett inntil HLA på celleoverflatene.

Ulike framstillinger av HLA-gropa. Pamelas grop er en skjematisk tegning av proteinstrukturen til HLA, sett ovenfra. Samme vinkel som T-cellen ser gropa fra.

I 1987 kom endelig svaret alle ventet på. En ung forsker, Pamela Björkman, hadde lyktes i å ta bilde av et HLA-molekyl sammen med et antigen. Utrolig nok fortalte hun for første gang om resultatene sine på en immunologikongress i Oslo. Pamela viste at HLA-molekylet danner en avlang grop, der et fragment av det fremmede stoffet, et peptid, akkurat får plass. De som var tilstede og hørte henne fortelle, husker fortsatt følelsen av: «Yes! Slik må det være». Alle skjønte umiddelbart at dette var et enormt gjennombrudd, omtrent som da Watson og Crick 20 år tidligere viste fram DNA-molekylet for første gang.

Året etter begynte jeg å forske. Jeg skulle bruke Pamelas bilde av gropa for å forstå hvordan HLA-molekylene disponerer for sykdom. Det samme gjorde tusenvis av forskere verden over. Andre satte i gang med å designe kreftvaksiner som passet best mulig i HLA-gropa. Atter andre undersøkte hvordan HLA-gropa bandt peptider, og om det var mulig å bytte ut et peptid med et annet. Konkurrerte peptidene rett og slett om plassen i gropa?

At kjæresten min pr kjærlighetsbrev hadde fått med seg så mye om HLA-molekylets form og funksjon at en dårlig fransk springfjærseng minnet ham om HLA-gropa, illustrerer godt i hvilken grad immunologer ble påvirket av Pamelas bilde av gropa.

Oppdagelsen av gropa har vært så avgjørende for forståelsen av immunforsvaret, at mange av innleggene på denne bloggen kommer til å handle om gropa på en eller annen måte.

PS:
Da Pamela var ferdig med sin presentasjon i Oslo i august 1987, ringte tilfeldigvis en NRK-journalist til arrangørene, og spurte om det var noen nye interessante funn fra kongressen. Sigbjørn Fossum, fortsatt helt euforisk, fortalte da begeistret om gjennombruddet han nettopp hadde vært vitne til. «Betyr det at dere nå snart finner en behandling for sukkersyke», spurte journalisten. Fossum innrømmet at det nok ennå kunne ta noe tid. Da mistet journalisten interessen, og spurte om det var noe nytt om HIV. Fossum nevnte resignert at en norsk forsker hadde rapportert at HIV kunne trenge inn i hudceller han dyrket i laboratoriet. NRKs rapport fra immunologimøtet i Oslo lød: «HIV smitter gjennom hud!»

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 22.09.12
English Version of this post is found here.

Et hav av farer

Kroppen møter hele tiden mikrober som utgjør en mulig eller virkelig trussel mot kroppens overlevelse. Utfordringen for immunforsvaret er å oppdage enhver mulig trussel mot kroppen, uansett hvordan den ser ut og hvilken form den har. Så hva er det immunforsvaret reagerer på?

Proteinenes byggesteiner kan settes sammen på en nesten uendelig antall måter. Kroppen bruker bare noen få av dem.

Både kroppen og mikrobene er bygget opp av proteiner, karbohydrater og fett. Av disse tre byggematerialene er det i særklasse proteinene som er de mest varierte. Et protein består av en kjede av sammenhektede byggesteiner, eller  aminosyrer. Rekkefølgen på aminosyrene bestemmer proteinets egenskaper. Hvordan proteinene i kroppen skal være bestemmes av genene våre. Siden vi har et begrenset antall gener, er også kroppen bygget opp av et begrenset antall proteiner.

Mikrobene vi møter er stort sett bygget opp av helt andre proteiner enn dem som finnes i kroppen. Det er 20 ulike aminosyrer som blir brukt både i kroppen og av mikrobene. De kan settes sammen i en hvilken som helst rekkefølge, i kjeder som bestå av noen få til flere tusen aminosyrer. Det er derfor et hav av mulige fremmede proteiner som immunforsvaret skal kunne oppdage og reagere på.

En del av løsningen på denne utfordringen ligger i HLA-molekylenes oppbygning og funksjon. Disse molekylene har en fordypning på overflaten, der det er plass til å binde en kort proteinfragment, et peptid på 8-9 aminosyrer. Peptidet kan komme fra kroppens egne proteiner eller fra proteinene til en mikrobe. HLA-molekylene finnes på alle kroppens celler og har som funksjon å vise fram peptider fra proteiner som finnes inne i cellene. Immunforsvarets T-celler sjekker hele tiden innholdet i HLA-molekylene. Så lenge det bare er peptider fra kroppens egne proteiner i cellene, vil T-cellene forholde seg rolig. Men hvis det dukker opp et peptid fra en mikrobe i et HLA-molekyl, er det nok til at T-cellene reagerer. Det vil sette igang en immunreaksjon som har som mål å fjerne eller uskadeliggjøre mikroben.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 8.9.12

Døden i Surinam

(English version of this blogpost here)

I 1845 emigrerte en gruppe nederlendere til Sør-Amerika, og grunnla en koloni i Surinam. To uker etter ankomst døde 180 personer av tyfoidfeber. To år etter døde ytterligere 37 av gul feber. Mer enn halvparten av nederlenderne i Surinam døde i de to epidemiene.

Over hundre år etter, i 1979, begynte blodbanklegene i Nederland å nøste i mysteriet. Var det tilfeldig hvem av innvandrerne som overlevde? Hvis ikke, hva hadde beskyttet dem? 4. generasjons innvandrere til Surinam ble sammenliknet med nederlandske blodgivere. De fleste av testene viste ikke forskjell mellom innvandrerne og nederlenderne. Men en test pekte seg ut: HLA-B7 som finnes hos mange i Nederland, var nesten borte hos etterkommerne i Surinam. Mens HLA-B35, som er sjelden i Nederland fantes hos ganske mange av 4. generasjons nederlendere i Surinam.

Hva er spesielt med HLA-B7 og HLA-B35? De hører til HLA-molekylene som finnes på alle kroppens celler, og de fungerer som en slags oppslagstavle for immunforsvaret. Når Securitasvaktene går sine runder, scanner de strekkodene ved kontrollpostene, for å signalere at alt er iorden. På samme måte sjekker immunforsvarets T-celler at alt står bra til ved å kontrollere at cellenes HLA-molekylene ikke inneholder noe nytt og uventet. Oppdager T-cellene noe nytt, blir cellene som er anderledes angrepet og fjernet, siden de kan utgjøre en trussel mot kroppens helsetilstand.

HLA-molekylene er cellenes oppslagstavler. De viser fram det som er inni cellene

HLA-molekylene er spesialisert til å binde korte biter av andre proteiner, være seg fra kroppen selv eller fra en mikrobe. De utallige variantene av HLA-molekyler som finnes skiller seg fra hverandre i evnen til å binde bestemte proteiner. Hver og en av oss har ikke mer enn noen få bestemte HLA-molekyler som vi har arvet fra våre foreldre. Det betyr at hver enkelt av oss vil ha ulik evne til å vise fram biter av mikrober til T-cellene i kroppen.

Blant nederlenderne i Surinam, var de som hadde HLA-B7 dårligere stilt enn de andre, mens de få som hadde HLA-B35 overlevde de to epidemiene. HLA-molekylene er åpenbart viktige for at immunforsvaret skal oppdage mikrober i kroppens celler. Det finnes likevel påfallende få eksempler på at visse HLA-molekyler gir mer effektiv beskyttelse mot infeksjoner.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 30.8.12