Klon

Svigermor Ruth har grønne fingre. Hun lager genetisk like kopier av samme plante ved hjelp av stiklinger. Takket være henne har vi vinduskarmene fulle av vrifrukt, en gammeldags potteplante med nydelige, lilla blomster. Slike kopiplanter kalles kloner, etter det greske ordet for «gren». Immunforsvaret gjør også utstrakt bruk av kloning.

T- og B-cellene har reseptorer for mikrober i celleoverflaten som er tilfeldig sammensatt av noen få genmotiver. Vi har et stort antall ulike T- og B-celler som hver for seg bare kan reagere på noen svært få, bestemte mikrober. Av hver enkelt T- eller B-celle har vi i utgangspunktet bare noen helt få, i mange tilfeller kanskje bare én av hver. For at disse cellene skal kunne bidra til å bekjempe en mikrobe som er kommet inn i kroppen, må de derfor mangfoldiggjøres.

Når en T-celle gjenkjenner en mikrobe, blir den aktivert til å dele seg, så det blir mange kopier av samme celle. Når mikroben er nedkjempet, blir noen celler fra klonen igjen i kroppen som hukommelsesceller (her angitt med trekanter).

Hvis ikke det medfødte immunforsvaret klarer å bekjempe en mikrobe i løpet av de få første dagene etter en infeksjon, er kopiering av de T- og B-cellene som gjenkjenner mikroben en viktig del av immunforsvarets strategi for å fjerne mikroben. Kopieringen skjer ved at cellene deler seg mange ganger. På noen få dager kan en bestemt celle bli til flere millioner helt like celler. Immunologer kaller slik kopiering for «klonal ekspansjon», og dette fenomenet er en sentral del av det tilpassede immunforsvaret.

Når faren er over og mikroben er bekjempet, har vi ikke lenger bruk for millioner av T- og B-celler som kan reagere på akkurat den mikroben. Disse cellene blir rett og slett overflødige og kan bli et problem. Hvis de ikke fjernes, blir det kanskje ikke plass til en ny klonal ekspansjon av en annen T- eller B-celle neste gang vi blir infisert med en helt annen mikrobe. Heldigvis er både B- og T-celler som har vært brukt i aktiv tjeneste, programmert til å forlate kamparenaen når jobben er gjort. De aller fleste av dem begår kontrollert selvmord, mens noen ganske få (men flere enn før) blir værende igjen i kroppen som hukommelsesceller, i tilfelle mikroben skulle dukke opp igjen på nytt.

Det blir litt som med dagsaviser. De blir sendt ut i tallrike kopier hver morgen. De aller fleste kopiene går raskt til resirkulering. Bare noen få eksemplarer av hvert nummer blir tatt vare på i redaksjonene, i noen biblioteker og i nasjonalbibliotekets depot. De skal ligge der som bidrag til vår kollektive hukommelse. Det kan jo tenkes at noen av sakene får ny aktualitet om noen år?

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, 24. november 2012

Skreddersydd

Da jeg var 19 år, sto jeg modell på «kjole og drakt»-linjen på Rud yrkesskole. Elevene skulle lære å sy drakt. Jeg valgte flaskegrønn ull, jakke med avrundete kanter og foldeskjørt. Det ble tatt utgangspunkt i et standard mønster, og jeg prøvde drakten flere ganger underveis, slik at den skulle passe perfekt til min kropp. Akkurat slik er det med antistoffene våre også.

Immunforsvarets B-celler produserer antistoffer mot invaderende mikrober. Antistoffene lages ved å kombinere noen ganske få genmotiver på mange ulike måter. De lages etter samme mønster, selv om det er variasjoner i detaljutformingen av hvert enkelt antistoff. Akkurat slik jeg fikk drakt med mulighet for variasjon innenfor en gitt ramme.

Den første gangen en mikrobe binder seg til B-cellens reseptor, passer reseptoren som oftest ikke perfekt til mikroben. Likevel vil B-cellen bli stimulert til å dele seg og begynne å produsere antistoffer, altså reseptorer som kan skilles ut av cellen til blodet.

Antistoffer blir «skreddersydd» gjennom prøving og feiling. B-celler med reseptorer som passer brukbart til bakterien, deler seg (0.) Datterceller (1. og 2.) med reseptorer som passer bedre, får et forsprang og lager mest og best antistoffer.

En B-celle som er stimulert til å dele seg vil først bli til to celler, så til fire, åtte og så videre. Disse dattercellene vil også ha B-celle reseptorer som kan binde mikrober. Men i dattercellene vil det foregå noen tilfeldige endringer av B-celle reseptorgenet. Alle dattercellene vil derfor ha B-celle reseptorer som er litt forskjellig fra den første B-cellen. Dette fenomenet kalles «somatisk hypermutasjon«. Det likner på de gangene jeg prøvde drakten før den var ferdig. Den ble endret litt hver gang.

Så lenge mikroben er tilstede, vil de nye B-cellene også binde til mikroben. Hvis den endrete reseptoren passer bedre til mikroben, vil B-cellen få signal om å fortsette å dele seg. Hvis reseptoren derimot passer dårligere, vil B-cellen ikke få noe signal, og blir snart utkonkurrert av de B-cellene som passer bedre til mikroben. Slik blir antistoffer mot en mikrobe en kombinasjon av konfeksjonssøm og skreddersøm.

Jeg har den flaskegrønne drakten ennå. Etter mer enn tretti år passer den fortsatt, om ikke lenger perfekt. Selv om jeg veier det samme som før, er jakken blitt tydelig trangere over skuldrene. Kroppen er rett og slett blitt litt forandret. Dessverre er det ikke noe jeg kan få gjort med kroppen, og drakten kommer jeg neppe til å justere heller.

For B-cellene er det annerledes. Etter det første møtet med en mikrobe, vil noen B-celler med reseptorer som er skreddersydd for mikroben bli værende i kroppen i flere tiår. Ved neste møte med mikroben, gjerne mange år etter, er kanskje mikroben litt endret, litt «bredere over skuldrene». Da vil B-cellene på nytt bli stimulert til å dele seg og skru på «endringsmaskineriet» for B-celle reseptorene. Og i motsetning til min flaskegrønne, skreddersydde drakt som ikke lenger kan endres, vil vi på nytt få antistoffer som passer perfekt til mikroben slik den ser ut her og nå.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 28.10.2012

Født sånn og blitt sånn

For to dager siden skar jeg meg i fingeren mens jeg kuttet epler. Det krevde akutt fingertuppbandasje, så det ikke ble for mye søl mens jeg gjorde meg ferdig med eplene. Men det var ikke farlig eller livstruende på noen måte. Det er fordi jeg er født sånn. Når jeg heller ikke pleier å bli syk av influensa, er det fordi jeg er blitt sånn.

Immunologer deler immunforsvaret i medfødt og tilpasset. Det medfødte tar vi for gitt. Vi regner det som selvsagt at et kutt i fingeren reparerer seg selv i løpet av 4-5 dager. Det medfødte immunforsvaret, som blant annet inkluderer makrofagene, er så effektivt at det er bare helt nylig at forskerne har begynt å få detaljert innsikt i hvordan det virker. Det medfødte immunforsvaret er stort sett likt hos alle mennesker.

Det tilpassete immunforsvaret derimot er skreddersydd til meg og til det miljøet jeg har levd i. Denne delen av immunforsvaret inkluderer T- og B-celler. Det er det tilpassete immunforsvaret som gjør at jeg ikke får influensa, vannkopper, meslinger og mange andre infeksjonssykdommer jeg har hatt tidligere i livet eller som jeg er vaksinert mot. Når leger forsøker å forstå hvorfor vi blir syke av infeksjoner, eller hvorfor noen lider av kroniske betennelsessykdommer, har det tradisjonelt vært det tilpassete immunforsvaret som har vært i fokus. Trolig er det derfor vi har mest kunnskap om hvordan denne delen av immunforsvaret fungerer.

Inntil nylig tenkte immunologer på det medfødte og det tilpassete immunforsvaret som to atskilte størrelser som hadde lite med hverandre å gjøre. Nå vet vi at det er mye samsnakking og tildels tette forbindelser mellom de to delene av immunforsvaret. For å bruke min finger som eksempel:

Makrofager spiser «alt» (medfødt immunforsvar) og viser fram biter av mikrober de har spist til T-hjelperceller (samsnakking). Hver T- og B-celle reagerer på «bare én». De må stimuleres til å bli mange for å beskytte mot en bestemt mikrobe (tilpasset immunforsvar).

Når jeg skjærer meg i fingeren, vil det straks komme bakterier inn i såret. Skaden alene og også bakteriene vil utløse en betennelsesreaksjon. Bakteriene vil bli spist opp av makrofager, som også tilkaller andre deler av det medfødte immunforsvaret til skadestedet. Som oftest er dette nok til å fjerne bakteriene og reparere skaden. Hvis bakteriene er for mange eller er ekstra aggressive, trenger det medfødte immunforsvaret hjelp fra det tilpassete immunforsvaret. Antigenpresenterende celler fra det medfødte immunforsvaret vil stimulere T-hjelperceller slik at en immunreaksjon tilpasset den aktuelle mikroben settes i gang. Slik vil en bakterieinfeksjon etter et kutt i fingeren nesten alltid være begrenset til kuttstedet og tilhele i løpet av noen dager.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, skrevet 25.10.12
Sist oppdatert 2. desember 2017

 

Nellikappelsin

Noe av det koseligste jeg vet før jul er å lage nellikappelsiner. De lukter godt av nellik og appelsin. De er lette å lage, også for dem med mindre veltrent finmotorikk. Og de oransje kulene med brune prikker ser pene ut der de henger i vinduet. De minner faktisk litt om viruspartikler.

Virus består av et skall bygget opp av noen få ulike proteiner, som til gjengeld er brukt igjen og igjen, akkurat som nellikspikrene i appelsinskallet. Gjemt inne i skallet finnes virusets genmateriale. Ved å binde seg til overflaten på en kroppscelle kan viruset tømme genmaterialet sitt inn i cellen og få laget nye viruspartikler.

Selv om vi har immunforsvarets drepeceller som kan oppdage og fjerne virusinfiserte kroppsceller, er det også viktig så sant det er mulig, å hindre viruset i å trenge inn i kroppscellene i første omgang. Oppgaven er ikke triviell, siden det på forhånd ikke er kjent hvordan viruset vil se ut. Det er rett og slett et hav av mulige virusproteiner vi må kunne forsvare oss mot.

Virus stimulerer B-celler til produksjon av antistoffer. Antistoffer nøytraliserer virus ved å danne immunkomplekser.

Det er her immunforsvarets tippeselskap kommer til sin rett. Ved å tilfeldig kombinere noen få genmotiver på mange ulike måter, blir kroppen utstyrt med flere millioner ulike B-celler som hver har en bestemt reseptor. Noen få av disse B-cellene har reseptorer som kan binde seg til «nellikspikrene» i en bestemt viruspartikkel. B-celler som har bundet seg til et virus, vil bli stimulert til å dele seg og etter hvert produsere reseptorer som skilles ut til blodet. Det er slike frie reseptorer som kalles antistoffer. «Nellikspikrene» som antistoffene kan binde seg til kalles «antigener».

Og nå kommer et poeng som jeg synes er utrolig stilig. Antistoffer består av to helt like armer som kan binde antigener. Armene er bundet sammen av en felles del, som i all hovedsak er lik for alle antistoffer. Når et antistoff binder seg til en viruspartikkel, kan begge armene binde seg til hver sin «nellikspiker» på samme virus. Men like gjerne kan den ene armen av et antistoff binde seg til en viruspartikkel og den andre armen til en annen viruspartikkel. Slik kan det dannes en stor «klump» av viruspartikler og antistoffer. Viruspartiklene er nøytralisert, og klarer ikke å infisere kroppscellene lenger. Og siden hele klumpen er dekket av antistoffer kan den bli gjenkjent og spist opp av makrofager.

Og voila, viruset er nesten eliminert. De få som slipper unna og likevel infiserer kroppscellene tar drepecellene seg av.

PS Akkurat på samme måte som for drepecellene, tar det dessverre flere dager før B-cellene har rukket å dele seg og lage tilstrekkelig med antistoffer for å nøytralisere et invaderende virus. Så første gang man blir infisert av et bestemt virus vil man kunne bli ganske syk før immunforsvaret får situasjonen under kontroll. Neste gang samme virus prøver seg, har vi både antistoffer og drepeceller klare, og ofte merker vi derfor ikke at vi er blitt infisert på nytt, så raskt blir viruset eliminert.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 20. oktober 2012

Tippeselskapet

Jeg husker fortsatt skuffelsen da det i 2002 ble klart at mennesket ikke hadde mer enn 25 000 gener, omtrent like mange gener som en mus! Og med dette svært begrensete antall gener skal vi i tillegg til alt annet også klare å forsvare oss mot alle mulige ukjente inntrengere?

Immunceller må reagere på en hel rekke trusler som vi ennå ikke har opplevd. Det er umulig å vite på forhånd hva som skal komme, bortsett fra at det er forskjellig fra kroppen selv. Mulighetene er nærmest uendelige, så det er nesten helt usannsynlig at en enkelt hendelse vi kan ha forberedt oss på kommer til å skje.

Hva er det ellers som er uendelig lite sannsynlig, og som likevel av og til en sjelden gang er mulig å oppnå? Riktig gjettet: å vinne i Lotto. Istedet for at kroppen har utstyrt seg med et stort antall gener som kanskje, men bare kanskje vil komme til nytte, er det utviklet et slags tippeselskap for immungener. Tippeselskapet tilbyr spill (VDJ rekombinering) både for T-celler og B-celler og spillereglene er ganske like:

Tilfeldighetenes spill gir oss mange ulike immunreseptorer fra et lite antall genelementer

Basert på rene tilfeldigheter lager hver «wannabe» B- eller T-celle en reseptor som skal sitte på utsiden av cellen, og som består av to deler. Hver av delene er omtrent som en lottokupong, der fire genelementer (V, D, J og C) trekkes fra en begrenset samling av liknende genelementer og settes sammen med noen få tilfeldige «ekstratall». Tilsammen gir disse lottorekkene et svært stort antall forskjellige reseptorer skåret over samme lest. Men hver immuncelle får bare to lottokuponger og dermed en reseptor utlevert. T-celler og B-celler spiller ikke med de samme lottokupongene, og det gjør at reseptorene deres kan fylle ulike funksjoner.

Immunreseptorene på B- og T-celler har en oppbygning som gjør at de kan binde seg til andre molekyler mer eller mindre sterkt. Hvis bindingen er veldig sterk, utgjør det startskuddet for en immunrespons som har som mål å fjerne det som utløste responsen. Vi vil jo helst ikke fjerne kroppen selv, så det trenges mekanismer for å ta ut immunceller med immunreseptorer som binder sterkt til kroppens egne bestanddeler. Hvordan dette skjer skal jeg kommer tilbake til på bloggen ved en senere anledning.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, 18.09.12