Yang og Yin

Yang og Yin er gamle kinesiske begreper for grunnkreftene som skaper orden i naturen og i menneskene. De to elementene utfyller hverandre gjensidig. Det finnes mange slike par av tilsynelatende motsetninger: natt og dag, hånd og hanske, nøkkel og lås. Immunologien har sin egen versjon av Yang og Yin, nemlig antistoff og antigen.

Antistoffene ble påvist første gang på 1890-tallet, da Emil Behring fant ut at blodet til marsvin som hadde fått injisert difteri-toksin, inneholdt noe som nøytraliserte toksinet, et anti-toksin. Snart oppdaget forskerne at kroppen kunne lage antistoffer i blodet mot nærmest hva som helst som ble injisert inn i vevet. Det som stimulerte til dannelsen av antistoffer ble dermed kalt anti-gener (av gen, å danne eller føde).

De første 50-60 årene etter at Emil Behring påviste antistoffene for første gang, var det dette som var immunologiens hovedfokus: Hva var antistoffer, hva kunne de brukes til og ikke minst hvordan ble de dannet. Behring selv viste at antiserum (det vil si blodserum fra et dyr eller menneske som er immunisert) kunne brukes som behandling for difteri. Det fikk han Nobelprisen for i 1901. Under Ebola-epidemien har blodserum fra Ebola-overlevere vært brukt for å behandle Ebola-pasienter, så metoden er fortsatt aktuell i visse sammenhenger.

Under 2. verdenskrig oppdaget immunologer at også blodceller kunne gi en spesifikk immunreaksjon. Oppdagelsen var knyttet til hudtransplantasjoner i forbindelse med brannskader. Første gang hud ble transplantert fra en person til en annen, tok det ca to uker før hudbiten ble ødelagt av betennelse. Ved neste forsøk tok det bare noen få dager. Etter hvert ble det klart at det var T-celler som var involvert i denne reaksjonen, og det T-cellene reagerte på ble også kalt antigen.

Antigener er som Yin, de passer helt til Yang, antistoffet de hører til. T-celler binder seg også til antigener, i form av peptider bundet til HLA-molekyler.

Antigener er som Yin, de passer helt til Yang, antistoffet de hører til. T-celler binder seg også til antigener, i form av peptider bundet til HLA-molekyler. (APC:antigen presenterende celle, TCR: T celle receptor, HLA: human leukocytt antigen)

Nå har vi nøyaktige framstillinger av ulike antistoffer som binder seg til sitt antigen. De er som Yang og Yin. Antistoffet har en flate eller lomme som en bestemt del av antigenet kan binde seg til. Antigenet passer nøyaktig sammen med antistoffet på samme måte som en nøkkel i en lås eller hånd i en hanske. Antigenet kan være del av et protein, et karbohydrat, eller et lite stoff som er festet til et protein. Det er ofte den tredimensjonale formen på antigenet som er avgjørende for at antistoffet kan binde seg. Hvis antigenet mister fasongen, for eksempel etter koking, passer det ikke lenger til antistoffet. Det er derfor noen er allergisk mot rå men ikke stekte mandler for eksempel.

Når det gjelder hvordan T-celler reagerer med antigener viste historien seg å være mer komplisert. Antigenet er bare et kort peptid, en bit av et protein, vanligvis fra en virus eller bakterie. Dette antigen-peptidet må binde seg til HLA-molekyler (som fordi det ble oppdaget i forbindelse med transplantasjoner fortsatt av og til kalles vevstypeantigen). Først da kan T-cellene binde seg med sin reseptor til kombinasjonen av antigen og HLA.

De fleste har et forhold til immunologiens Yang, nemlig antistoffene. Men det er umulig å fortelle om hva immunforsvaret gjør uten også å nevne  Yin, nemlig de mindre kjente antigenene. De hører sammen, og utfyller hverandre gjensidig: En vaksine inneholder antigener slik at vi danner antistoffer. Så enkelt, og så vanskelig er det.

Bloggpost av Anne Spurkland, publisert 28. februar 2015

Gutten i boblen

En av immunologiens mest berømte pasienter er David Vetter, bedre kjent som «gutten i boblen». Han levde inne i en steril plastboble fra han ble født og til han døde 12 år gammel som følge av en mislykket beinmargstransplantasjon.

David ble født uten immunsystem. En eldre bror døde 7 måneder gammel av en infeksjon. Tilstanden var kjønnsbundet arvelig og foreldrene fikk vite at det var 50% fare for at en ny sønn også ville ha immunsvikt (eller SCID).

Både foreldrene og legene var derfor godt forberedt da David ble født med keisersnitt i 1971. Han ble umiddelbart plassert i en steril plastboble, i påvente av videre undersøkelser. Alt av mat og utstyr ble sterilisert før det ble flyttet inn i boblen til ham. All kontakt med andre mennesker skjedde med en plasthinne mellom David og de andre.

Da det ble klart at også David hadde immunsvikt, ble plastboblen Davids hjem på ubestemt tid. Han ble den første som levde mer enn ett år med denne svært sjeldne sykdommen. Fram til da hadde alle guttene med alvorlig, medfødt immunsvikt dødd av en infeksjon det første leveåret.

Davids problem var at han hverken hadde T-celler eller laget antistoffer. T-celler og antistoffer er kjernen i vårt tilpassede immunforsvar. Det er grunnlaget for at vi vanligvis ikke blir syke av samme mikrobe to ganger. Det er også grunnlaget for at vi kan beskytte oss mot sykdommer vi ikke har hatt ennå, ved hjelp av vaksiner.

Det var først lenge etter at David var død, at det ble klart hva som var årsaken til at han manglet et tilpasset immunforsvar. Immunologene oppdaget tidlig at immunceller trenger vekstfaktorer, eller cellehormoner, for å vokse. Det er på samme måte som at unge i puberteten trenger kjønnshormoner for å vokse og utvikle seg.

En av de viktigste vekstfaktorene for T-celler er IL-2. T-cellene lager det selv etter at de er blitt aktivert. IL-2 er helt nødvendig for at aktiverte T-celler skal fungere normalt. For at en vekstfaktor kan virke på celler, må cellen ha en mottaker, en reseptor, som kan binde seg til vekstfaktoren. I 1982, da David var 11 år gammel, fant forskerne ut at IL-2 bandt seg til en reseptor på T-celler. Reseptoren viste seg å bestå av tre deler, alpha, beta og gamma. Genet for gammakjeden fantes på X-kromosomet. I 1993 ble det kjent at både David og to andre gutter med alvorlig immunsvikt hadde en mutasjon i dette genet.

Gammakjeden trengs for utvikling og aktivering av immunceller: 1. T-celler utvikles i thymus trenger IL-7 signaler. 2. Uten IL-7R blir det ingen nye T-celler som slipper ut av thymus. 3. Aktiverte T-celler trenger IL-2 signaler, og B-celler trenger IL-4 signaler for å lage antistoffer.

Gammakjeden trengs for utvikling og aktivering av immunceller: 1. T-celler som utvikles i thymus trenger IL-7 signaler. 2. Uten IL-7R slipper ingen nye T-celler ut av thymus. 3. Aktiverte T-celler trenger IL-2 signaler, og B-celler trenger IL-4 signaler for å lage antistoffer. Nye T-celler (2) kan måles i en blodprøve hos nyfødte. Nyfødte uten slike celler har alvorlig immunsvikt.

Hvordan kan ett enkelt gen være så avgjørende for immunsystemet? Det er ikke bare IL-2 som bruker gammakjeden. Flere andre cellehormoner, blant annet IL-4, som B-celler er avhengig av, binder seg også til reseptorer der gammakjeden inngår. Uten gammakjeden mangler T- og B-cellene mottakerne for mange viktige cellehormoner. Davids T- og B-celler vokste aldri opp til å bli modne, voksne immunceller som kunne forsvare ham mot bakterier og virus.

Davids historie ble diskutert og debattert i hele verden. Var det etisk forsvarlig å la ham vokse opp i en plastboble? Handlet legene overilt, da han som en av de første ble transplantert med beinmarg fra søsteren da han var 12 år? Mutasjon i gammakjeden er ikke den eneste genfeilen som kan gi alvorlig immunsvikt. Det finnes en rekke andre, svært sjeldne genfeil, som kan gi ulik grad av immunsvikt. Davids historie viser at slike genfeil gir svært verdifull innsikt i hvordan immunforsvaret fungerer.

Selv om det bare gjelder ett til to barn i året i Norge, er det viktig for barna og familiene at alvorlig, medfødt immunsvikt blir oppdaget og behandlet raskt. I USA er SCID nylig inkludert i nyfødtscreeningen i mange delstater, og et pilotprosjekt er i gang i Norge.

Når medfødt immunsvikt oppdages tidlig, er det nå gode muligheter for behandling. En beinmargstransplantasjon kan gi barnet et helt normalt immunsystem. Det er også godt håp om at i fremtiden vil vi kunne rette opp genfeil med genterapi. Det er ikke lenger nødvendig å vokse opp i en plastboble.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 7. januar 2015

Kyllingfilet

I ukene før jul falt salget av rå kyllingfilet dramatisk. Antibiotikaresistente mikrober i  norsk kylling førte til nærmest hysteriske medieoppslag, som anbefalte å bare ta i kyllingfiletene med gummihansker og skrubbe kjøkkenet med klorin etterpå.

Vi hadde trodd at norske kyllinger var bedre enn ellers i Europa, der antibiotikaresistente bakterier har vært et økende problem lenge. Så viste det seg at også Norge bruker bakteriedrepende narasin i fôret, som gjør at kyllingene holder seg friskere og vokser raskere.

Det har alltid vært mikrober på kyllingfiletene. All rå og ubehandlet mat inneholder mikrober i større eller mindre grad. Så lenge vi har et fungerende immunforsvar, vil vi stort sett aldri bli syke på grunn av mikrober i maten vi spiser. Antibiotikaresistente mikrober i seg selv gir derfor liten grunn til bekymring.

Mikrober kan bli resistente mot antibiotika gjennom naturlig utvalg av mikrober som allerede er resistente, eller gjennom overføring av resistensgener på tvers.

Antibiotika dreper følsomme mikrober, og fremmer dermed vekst av mikrober som allerede er resistente. Følsomme mikrober kan bli resistente mot mange antibiotika på en gang ved overføring av resistensgener på tvers, mellom mikrober som ikke er «i slekt».

Så hva er da problemet? Mikrober utvikler motstandskraft mot antibiotika når det finnes antibiotika i miljøet. Selv om det kanskje bare er noen få mikrober som i utgangspunktet er antibiotikaresistente, vil disse mikrobene overleve i et miljø der det finnes antibiotika. De andre blir naturlig nok drept.

Antibiotikaresistens er arvelig mellom mikrobene og overførbar på tvers. Det betyr at bakterier som ikke har arvet resistensgener fra sin forgjenger, likevel kan bli resistent ved å plukke opp resistensgener fra nabobakteriene.

Resistensgener finnes ofte samlet i en «pakke». Hvis en bakterie «trenger» å bli resistent mot et antibiotikum, for eksempel narasin som brukes i kyllingproduksjonen, vil den derfor kunne bli resistent mot flere ulike antibiotika på en gang ved å plukke opp en slik pakke med resistensgener. Antibiotikaresistente mikrober i kyllingfilet er derfor ikke bare et isolert problem knyttet til kyllingproduksjon. Når vi får kyllingmikrobene inn i vårt miljø, kan de bidra til å spre antibiotikaresistens til andre mikrober som vi måtte ha på eller i kroppen.

Infeksjonssykdommer var tidligere den vanligste dødsårsaken, særlig blant barn, men også voksne. Inntil Emil von Behring i 1892 oppdaget at blodserum fra immuniserte dyr inneholdt antistoffer og kunne brukes for å behandle difteri, hadde man ingen virksom medisin mot infeksjoner. Og før Paul Ehrlich i 1909 fant Salvarsan, den første syfilis-medisinen, var utfallet av infeksjonssykdommer helt avhengig av et velfungerende immunsystem. Salvarsan var det første stoffet som var virksomt mot en mikrobe uten direkte å skade kroppens egne celler. De siste 60-70 årene har vi imidlertid vært velsignet med et bredt utvalg av antibiotika. Sammen med vaksinasjoner og generelt bedre levestandard, har antibiotika nærmest fjernet infeksjoner som vesentlig dødsårsak i vår del av verden.

Kyllingfiletene er en kraftig påminnelse om at dette kan endre seg. For de med et velfungerende immunsystem er antibiotikaresistente mikrober i prinsippet ikke farligere enn andre mikrober. Immunforsvaret vil vanligvis uansett klare å bekjempe mikroben, skulle den lure seg forbi kroppens første forsvarsverker. Uten hjelp av antibiotika kan det riktignok ta lengre tid før jobben er gjort.

For folk med svekket immunforsvar representerer derimot antibiotikaresistente mikrober i kyllingfiletene en potensiell trussel. Moderne kreftbehandling innebærer ofte at pasientens immunforsvar slås helt ut for en periode. Da er det helt avgjørende at eventuelle infeksjoner som oppstår underveis kan behandles med antibiotika. Moderne medisinsk behandling og mange kroniske sykdommer og tilstander innebærer ofte en økt infeksjonsrisiko. Hvis infeksjoner ikke lenger kan behandles med antibiotika, vil risikoen ved mange kirurgiske inngrep øke, og flere pasienter vil få redusert livskvalitet og kanskje et forkortet liv på grunn av infeksjoner som ikke kan behandles.

Antibiotikaresistente mikrober er en stor samfunnsmessig utfordring. Selv om det ikke er en direkte sammenheng mellom infeksjonssykdom og kyllingfilet, er det all grunn til å rope varsku mot antibiotikaresistente mikrober i kjøttet vi kjøper.

Det viktigste vi som forbrukere kan bidra med, er å velge kjøtt fra produsenter som ikke bruker antibiotika i produksjonen. Det betyr dyrere kjøtt, men det har vi råd til.

(Eller hvorfor ikke bare slutte å spise kjøtt rett og slett?)

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 29. desember 2014 

Fødsel i stallen

Det er lille julaften, og jeg har tatt fram julekrybben. Den er i tre og laget av Björn Köhler, en østtysk kunsthåndverker jeg traff på julemarkedet i Lubeck for mange år siden. Det er noe av det aller fineste jeg har fått noen gang. Julekrybben minner om juleevangeliets fortelling om Jesusbarnet som ble født i en stall. Historien om Jesus har, i tillegg til den viktige religiøse betydningen, også noen interessante immunologiske sider.

Jesusbarnet ble født av Maria, på den vanlige måten. Alle barn blir født med et umodent immunsystem. Nyfødte får antistoffer overført fra moren gjennom morkaken før fødselen, og gjennom morsmelken etter fødselen. Dette tilskuddet fra et erfarent immunsystem beskytter spedbarna mot mikrober inntil barna selv klarer å lage nok antistoffer på egenhånd, sånn en gang før fylte ett år.

Før fødselen har fosteret nesten ingen mikrober i tarmen. Men under fødselen, får spedbarnet i seg bakterier fra moren. Disse bakteriene tar seg umiddelbart til rette i og på den nyfødte og koloniserer han eller henne. Ferske studier av nyfødte viser at fødselsmåten (vaginalt eller ved hjelp av keisersnitt) er avgjørende for hvilke bakterier som først koloniserer barnet.

Fødselen i stallen var en nødløsning. Foreldrene til Jesus var på reise for å innskrives i manntallet, og det var ikke plass i herbergene i Betlehem. Men fra et immunologisk synspunkt var ikke stallen nødvendigvis en dårlig løsning for Jesusbarnet.

Den tilsynelatende store økningen av allergier og autoimmune sykdommer i vår del av verden, har vært satt i sammenheng med at vi har det for rent rundt oss. En studie fra Danmark viste for noen år siden at barn som vokser opp på gård har mindre allergi enn barn som bor i by. Barn på gård blir utsatt for et mer variert utvalg av mikrober, og flere mikrober enn barn i bymiljø. På samme måte er det nylig publisert at danske barn som er født med keisersnitt oftere har allergi og andre kroniske sykdommer knyttet til immunsystemet.

De siste årene har det blitt tiltagende klart at det er et samspill mellom bakteriene i tarmen og hvordan immunforsvaret utvikler seg. Dette har man særlig kunnet studere i mus som fødes og lever opp under helt sterile forhold, uten noen bakterier. Slike mus får et svært dårlig utviklet immunsystem i tarmen spesielt og også i resten av kroppen.

B-celler lager antistoffer mot influensavaksinen (1). Hos mennesker og hos vanlige mus med bakterier i tarmen, vil stoffer fra bakteriene (flagellin) stimulere B-cellene til å lage mer antistoff mot vaksinen (2).

B-celler lager antistoffer mot influensavaksinen (1).
Hos mennesker og hos vanlige mus med bakterier i tarmen, vil stoffer fra bakteriene (flagellin) stimulere B-cellene til å lage mer antistoff mot vaksinen (2).

De siste få årene har det vært en rekke studier som peker på sammenhenger mellom mikrober og ulike sider ved immunsystemets funksjon. En av de ferskeste rapportene viser at visse bakterier i tarmen er avgjørende for god effekt av den vanlige influensavaksinen. Bakteriene bidrar med signaler som gjør at B-cellene blir stimulert til å lage antistoffer. Mus som hadde vokst opp under sterile forhold eller som var behandlet med antibiotika slik at tarmfloraen ble endret, hadde dårlig respons på vaksinen.

Undersøkelser av sammenhengen mellom bakteriene som omgir oss og immunsystemet er et forskningsfelt som er i eksplosiv utvikling. Det er sannsynlig at vi i de nærmeste årene kommer til å få vite mye mer om hvordan dette samspillet foregår og hva vi selv eventuelt kan bidra til for å få en helsefremmende tarmflora.

Enn så lenge koser jeg meg med julekrybben og Jesusbarnet og tenker at det er mye å glede seg til framover. Både til julefeiringen i morgen og til alt det nye vi etter hvert kommer til å få vite om samspillet mellom mikrobene, immunforsvaret og god helse i årene framover.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. desember 2014

 

Urverk

Da jeg var barn var armbåndsur mekaniske. Urmakeren brukte lupe og pinsett for å kikke inn i klokker som hadde stoppet. Selv om det var lett å lære å bruke klokken, var det vanskelig å forstå hvordan den virket innvendig.

Alle celler, også immuncellene, fungerer som avanserte klokker. Det er mulig å forstå at T-celler forsvarer oss mot bakterier og virus, og at B-celler lager antistoffer. Men hvordan cellene faktisk gjør det, hvordan det indre maskineriet virker som får cellene til å gjøre det de gjør, det er atskillig vanskeligere å forklare.

På samme måte som mekaniske klokker, består cellenes indre av et intrikat maskineri av proteiner som griper inn i hverandre på ulike måter. I motsetning til urverk, som består av tannhjul som ikke endres over tid, vil maskineriet i cellenes indre hele tiden være i endring. Mange av tannhjulene kan endre form, plassering eller mengde i cellen.

Der verket i enkle ur har som eneste oppgave å få viserne til å gå rundt med en bestemt hastighet, har maskineriet i en celle mange ulike formål. Det er som den avanserte klokken faren min hadde. Den kunne både vise tid, dato og hadde dessuten stoppeklokke. I cellen er det på samme måte funksjoner det er behov for hele tiden, mens andre skrus av og på etter behov, som en stoppeklokke.

Proteiner i cellemaskineriet kan inneholde bindingsmoduler og gjenkjenningssteder. Bindingsmodulene på ett protein binder seg til gjenkjenningssteder på andre proteiner. Dette fungerer som tenner på to tannhjul. Men i motsetning til tannhjulene i et urverk, kan ikke proteinene i en celle alltid være i inngrep med hverandre. En måte å regulere dette på, er at gjenkjenningsstedene på det ene av to proteiner settes på og tas av etter behov. Uten tenner kan ikke tannhjulene sende signalet videre.

Når T-cellen blir stimulert gjennom TCR, blir signalproteinet Lck aktivert. Det setter i gang en kjedereaksjon som fører til blant annet at T-cellen lager cytokiner eller cellehormoner. Nå har vi vist at Lck kan endre bindingspreferanse, så andre signalveier blir aktivert.

Når T-cellen blir stimulert gjennom TCR, blir signalproteinet Lck aktivert. Det setter i gang en kjedereaksjon som fører til blant annet at T-cellen lager cytokiner eller cellehormoner. Nå har vi vist at Lck kan endre bindingspreferanse, så andre signalveier blir aktivert.

En annen reguleringsmåte er at ingen gjenkjenningssteder fjernes, men heller at bindingsmodulene endrer form. Hittil har det vært relativt få eksempler på dette, men i denne uken har min egen forskningsgruppe rapportert at SH2 bindingsmodulen på det viktige signalproteinet Lck kan endres midlertidig. Det gjør at Lck fortrinnsvis binder til nye bindingspartnere – eller til nye tannhjul.

Lck er det første signalproteinet som reagerer etter at T-cellen blir stimulert. Proteinet er helt nødvendig for at T-cellen skal bli aktivert. Uten Lck har vi ingen mulighet til å forsvare oss mot bakterier og virus.

Hittil har Lck sine kjente oppgaver vært knyttet til de aller første minuttene og timene av en immunreaksjon. Nå har vi funnet at Lck kan kobles om til nye oppgaver, etter at T-cellen først er blitt aktivert. Hvis Lck ikke kan kobles om, ser det ut til at T-cellene ikke binder seg sterkt nok til antigen-presenterende celler. Det kan få konsekvenser for hvor godt T-cellene klarer å bekjempe virus eller bakterier.

Det gjenstår å kartlegge den fulle betydningen av denne nye mekanismen for hvordan T-cellenes indre maskineri fungerer. Vi trenger slik detaljert informasjon om «urverket» i immunceller, for å kunne utvikle nye medisiner som kan regulere immunforsvaret. Det finnes allerede noen medisiner som griper inn i cellenes urverk, men vi trenger flere for å kunne gi best mulig behandling til pasienter med autoimmune sykdommer eller kreft.

Min forskningsgruppe har fått støtte fra Kreftforeningen og Norges forskningsråd. Uten deres bidrag hadde ikke arbeidet jeg referer til her vært mulig.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. desember 2014

 

Terroralarm

En innbruddstyv som slår av innbruddsalarmen, får lengre tid til å fullføre jobben. En terrorist som slår ut samfunnets terrorberedskap og så overtar anti-terrorvåpnene, kan gjøre stor samfunnsmessig skade. Det er ebolaviruset i et nøtteskall.

De siste månedene har ebolaviruset fått mye oppmerksomhet. Det tar fra to dager til tre uker fra man blir smittet til sykdommen bryter ut. Etter noen dager med feber og kvalme dør over halvparten av pasientene med hevelser i kroppen og blødninger fra alle kroppsåpninger. Hvorfor klarer ikke immunforsvaret å ordne opp?

Når et virus kommer inn i en celle, går alarmen. Alle celler har sensorer for å oppdage fremmed arvestoff inne i cellen. Virusets arvestoff består av enten DNA eller RNA. Begge kan skru på «innbruddsalarmen» i cellen. Det får cellen til å skille ut interferon, et hormon som får både cellen selv og nabocellene til å skru ned aktiviteten til et minimum, inkludert å lage færrest mulig nye viruspartikler.

Ebolavirusets arvestoff består av RNA, som koder for i alt syv ulike proteiner. Ett av disse binder til virus-RNA. Det hindrer cellen i å oppdage at det er kommet  inn fremmed RNA, slik at virusalarmen i cellene ikke utløses. Det gjør at cellen ikke lager interferon, men i stedet produserer mange nye virus. Slik får viruset stort spillerom i timene og dagene etter infeksjonen, før andre deler av immunforsvaret rekker å sette inn mottiltak. Men ebolaviruset er ikke det eneste viruset som skrur av cellenes innbruddsalarm. Andre virus kan også det, inkludert influensavirus.

Ebolavirurs infiserer makrofagene, og får dem til å skille ut betennelsessignaler i blodbanen. Det gir lekkasje ut i vevene. I tillegg stimulerer makrofagene blodproppdannelse. Det gir etter hvert blødning.

Ebolavirurs infiserer makrofagene, og får dem til å skille ut betennelsessignaler i blodbanen. Det gir lekkasje ut i vevene, hevelse og feber. I tillegg stimulerer makrofagene blodproppdannelse ved å skille ut vevsfaktor (TF). Det gir etter hvert blødning.

Det som gjør ebolaviruset til en spesielt stor trussel, er at det infiserer noen av immunforsvarets egne celler, nemlig makrofager og dendrittiske celler. Det er særlig ebolavirusets virkning på makrofager som forklarer det dramatiske sykdomsbildet.

Makrofager som er infisert med ebolaviruset skiller ut cellehormoner, slik som IL-1, IL-6 og TNF.  Disse signalstoffene gir feber, og det er også disse som melder fra om at et sted i kroppen er skadet; de utgjør startskuddet for en betennelsesreaksjon.

Signalstoffene får flere makrofager til å komme til stedet. Det gjør at flere makrofager blir infisert med ebolaviruset. Når dette skjer i blodbanen, vil de infiserte makrofagene raskt bli spredt til hele kroppen, der de skiller ut cellehormoner og stimulerer betennelse. Det er som å ødelegge kroppens terrorberedskap og snu kroppens anti-terrorvåpen mot kroppen selv.

En viktig del av betennelsesreaksjonen er at blodkarene lekker, slik at proteiner og væske fra blodet kan komme ut i vevene. Det gjør at den betente kroppsdelen hovner opp. Ved ebolavirusinfeksjon er ikke betennelsen lokalisert til noen bestemt kroppsdel, men foregår i «hele» kroppen. Derfor hovner hele kroppen opp. Det kan gi livstruende blodtrykksfall.

Aktiverte makrofager skiller også ut vevsfaktor, et stoff som får blodet til å levre seg i blodårene. Det er som oftest bra. Betennelsen starter gjerne i forbindelse med en vevsskade, og da må små blødninger stoppes ved at blodet levrer seg (koagulerer). Men når dette skjer i «hele» kroppen, som ved ebolavirusinfeksjon, blir det livsstruende. Blodet levrer seg over alt i kroppen, og paradoksalt nok får man også blødninger fordi koagulasjonsfaktorene brukes opp. Derfor dør mange ebolapasienter enten av væsketapet til vevet, av blødningene eller av begge deler.

Det kan ta flere uker fra man blir smittet til man enten dør eller blir frisk av ebolavirus. Mange vanlige infeksjoner er derimot overstått på en drøy uke, det vil si omtrent den tiden det tar for det tilpassete immunforsvaret å lage en spesifikk immunreaksjon mot viruset. Hvorfor kommer T-cellene og B-cellene så sent på banen i forbindelse med ebolavirusinfeksjon? Hos mange ebolapasienter er antall T-celler redusert, de dør i apoptose. Hvorfor er uklart, men det har trolig sammenheng med at ebolaviruset infiserer dendrittiske celler og hemmer dem. Vangligvis er det disse cellene som melder fra til T-cellene om at det er fare på ferde. Og det er T-cellene som hjelper B-cellene i gang med å lage antistoffer. Ebolaviruset hindrer eller forsinker prosessen ved å hemme de dendrittiske cellene.

Tilbake til terroralarmen. Immunforsvaret har utviklet en rekke måter å holde inntrengere i sjakk på. Ebolaviruset både omgår viktige hindringer og vender immunforsvarets våpen mot kroppen selv, og oppnår på den måten å lage maksimal skade. Det er skremmende, men det er strengt tatt ikke i virusets interesse å drepe verten. Stort sett holder ebolaviruset til i flaggermus, som ikke blir syke på samme måte. Vert og virus har sammen utviklet en «terrorbalanse», der viruset formerer seg i verten, uten at verten blir livstruende syk.

Det vil ta flere generasjoner, og mange, mange ebolaofre før vi mennesker kan regne med å være i «terrorbalanse» med dette viruset. Det er bedre å satse på at vi snart har en virksom vaksine.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 2. november 2014

Meitemark og melk

I helgen har jeg bodd ved Pasteurs institutt i Paris. Louis Pasteur er immunologiens far og en gigant i medisinsk historie. Jeg blir minnet om ham hver morgen når jeg drikker pasteurisert melk til frokost.

Pasteur var utdannet kjemiker. I 1854, 32 år gammel, ble han dekanus for naturvitenskap i Lille nord for Paris. Her krevde industrieierne at fakultetet skulle forske på ting som var nyttig for byen. I Lille var alkoholindustrien viktig. Ofte gikk satsen sur og måtte kastes. Hvorfor? Pasteur mikroskoperte prøver av god og av sur sats. Han så raskt at i god sats fantes det runde gjærceller, mens i sur sats dominerte andre, stavformete mikrober. Det var mikrober som gjorde satsen sur.

Pasteur fant ut at satsen kunne beskyttes mot å syrne hvis den ble varmet opp til 56 gC. Det drepte bakteriene som var tilstede i satsen. Behandlingen ble etter hvert også tatt i bruk for melk og ble kalt pasteurisering.

Pasteurs oppdagelse pekte på at mikrober kunne være årsak til en rekke andre problemer og sykdommer. En av dem som plukket opp tråden var kirurgen Lister. Inspirert av Pasteur innførte han aseptisk kirurgisk teknikk, basert på tanken om at mikrober var årsak til infeksjonene i kjølvannet av kirurgiske inngrep.

Bryggerieierne var ikke de eneste som ønsket Pasteurs hjelp. Noen år senere var det silkeindustrien i Frankrike som var i fare. Silkeormene døde i mengder av to ulike sykdommer. Pasteur oppdaget at syke ormer inneholdt tallrike mikrober og at mikrobene kunne gi sykdom hos friske ormer. Han viste hvordan sykdommen kunne stoppes ved å fjerne syke silkeormegg.

Bøndene hadde også problemer på grunn av sykdom. Enkelte jorder virket forbannet. Når dyr beitet der, fikk noen dyr svart blod og døde av miltbrann. Den tyske distriktslegen Robert Koch oppdaget i 1876 at årsaken var en bakterie, som også kunne danne frø eller sporer. Sporene tålte det meste og kunne gi sykdom hos nye dyr. Koch kunne imidlertid ikke forklare hvorfor noen jorder var forbannet.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Pasteur og studentene hans undersøkte dette nærmere. De oppsøkte en gård med miltbrannjorder. Dyr døde av miltbrann hadde blitt begravd her. Pasteur oppdaget at noen av sauene som beitet der kadavrene lå begravet, fikk miltbrann. Han undersøkte meitemark fra stedet, og fant at marken hadde miltbrannsporer. Miltbrannsporene i kadavrene kom opp til overflaten med meitemark når det regnet.

Pasteur merket seg at ikke alle beitedyrene ble syke. Noen var åpenbart beskyttet mot miltbrann. Kanskje det var mulig å lage en miltbrannvaksine tilsvarende koppevaksinen? Pasteur hadde allerede oppdaget at kyllinger kunne beskyttes mot kolera, ved å gi dem svekkede kolerabakterier som ikke gav sykdom. Men hvordan svekke en bakterie som danner stabile sporer? Det viste seg at det var nok å dyrke bakteriene ved 42 gC, så dannet de ikke sporer. Etter hvert ble de også svekket så de ikke gav sykdom.

I 1881 gikk Pasteur høyt på banen og forkynte at han nå skulle demonstrere sin vaksine som beskyttet mot miltbrann. Først ble 25 av 50 sauer vaksinert med svekkete bakterier. Deretter ble, under full mediadekning, alle sauene infisert med miltbrann. To dager etter var alle de 25 ubehandlete sauene døde, mens de 25 vaksinerte sauene var like friske. Til ære for Jenners kukoppevaksine, valgte Pasteur å kalle også denne behandlingen for vaksine. På kort tid var miltbrannvaksine innført over hele Frankrike, og miltbrann var ikke lenger noe problem for bøndene.

Først latterliggjorde den tyve år yngre Robert Koch Pasteurs arbeid med miltbrann, spesielt påstanden om at meitemark kunne ha en rolle i smitteoverføringen. Deretter konkurrerte Pasteur og Kochs studenter i årevis om å forstå hvordan kroppen danner motstandsstoffer mot mikrober. Immunologien som fag var født.

Fagene immunologi og mikrobiologi oppsto på samme tid som speilbilder av hverandre. Mange av Pasteurs viktigste oppdagelser var resultat av oppdragsforskning for bryggerieiere, silkeprodusenter og bønder. Likevel fikk hans arbeid umåtelig stor betydning for helse hos mennesker. Også i dag kan forskning på «meitemark og melk» ha betydning langt utover det opprinnelige målet med forskningen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 17. september 2014

Les mer: Perrot A, Schwartz: Pasteur et Koch. Un duel de geants dans le monde des microbes. Odile Jacob Sciences, Paris, september 2014.

Eksamensteknikk

Før påske var det eksamen i ernæring. Jeg hadde gleden av å lese noen av besvarelsene. Ett av spørsmålene handlet om bakteriene i tarmen. Hvordan beskyttes tarmkanalen mot potensielt skadelige bakterier?

En god besvarelse på dette spørsmålet bør liste opp ganske mange ulike mekanismer, knyttet til hvordan tarmkanalen er bygget opp og hvordan den fungerer, nettopp stoff som har vært gjennomgått i ernæringsukene. Påfallende mange studenter glemte å nevne IgA antistoffer. Det tilhører nemlig immunsystemet, som var pensum til forrige eksamen.

I veggen i tarmkanalen, fra munnen til endetarmen, finnes det immunceller. Det er spesielt mange av dem i tynntarmen. Der finnes det også områder som er spesialisert for at immunceller skal møtes og snakke sammen. En viktig oppgave for immuncellene i tarmveggen er å produsere IgA antistoffer mot bakteriene i tarmen.

Antistoffer lages av B-celler. Antistoffene kan binde seg til bestemte strukturer på bakterier eller virus. Slik hindrer de mikrobene i å gjøre skade. Antistoffer er snedig bygget opp. De består av to like armer som kan gripe fatt i samme struktur på mikrobene. Det betyr at ett antistoff kan binde to like bakterier. Hvordan bindingsstedene er bygget opp varierer fra antistoff til antistoff. Den delen av antistoffet som holder de to armene sammen er derimot den samme på tvers av mange antistoffer. Men også her finnes det flere ulike typer. IgA er en av dem.

IgA antistoffer produseres i tarmveggen og transporteres ut til overflaten gjennom overflatecellene. Bakterier i vevet eller i cellene kan fraktes ut på overflaten sammen med IgA. IgA binder til bakteriene og hindrer dem i å trenge inn i vevet.

IgA antistoffer produseres i tarmveggen og transporteres ut til overflaten gjennom overflatecellene. Bakterier i vevet eller inne i overflatecellene kan fraktes ut på overflaten bundet til IgA. IgA i slimlaget utenpå overflatecellene binder sammen bakteriene i store «klumper» og hindrer dem i å trenge inn i vevet. Bakteriene blir med slimet ut av kroppen.

IgA antistoffer har den unike egenskapen at de kan transporteres tvers gjennom cellene som kler slimhinnene våre. Antistoffer som lages i vevet rett under slimhinnene, kan dermed transporteres ut til overflaten og virke der mikrobene befinner seg. Hvis en mikrobe mot formodning skulle komme seg inn i overflate cellene eller over i vevet, kan IgA binde seg til mikroben og frakte den med ut til overflaten igjen.

Det lages IgA antistoffer under alle kroppens slimhinner (i tarmkanalen, luftveiene, urinveiene). Faktisk er det IgA det antistoffet det lages mest av i kroppen. Som navnet antyder er slimhinnene dekket av et lag med slim. Slimet inneholder rikelig med IgA antistoffer. IgA er vanligvis bundet sammen to og to. Molekylet har derfor fire like armer, som effektivt binder og lager store «klumper» av mikrober og antistoffer. Så i stedet for at mikrobene trenger inn i kroppen, blir de heller skyllet ut med avføringen, hostet opp eller tisset ut av kroppen.

Spedbarn har ikke begynt å lage sine egne antistoffer. De får IgG antistoffer fra mor gjennom overføring i morkaken, mens de får IgA antistoffer fra mor gjennom morsmelken. Det passer jo veldig bra, for IgA antistoffene skal jo nettopp virke i tarmen. Det er forresten IgA antistoffene i melken fra kuer som nettopp har født som gjør at det går an å lage råmelkspudding. Melken inneholder like mye protein som eggehvite, så det er ikke rart den stivner ved oppvarming.

Jeg ble litt skuffet over at mange studenter ikke nevnte IgA i sin eksamensbesvarelse om forsvaret vårt mot bakterier i tarmen. Det holder ikke at immunforsvaret var pensum i forrige semester. Hele poenget er jo at studentene etter hvert skal kunne alt, og derfor også skal kunne trekke veksler på tidligere kunnskap.

God eksamensteknikk er å først ta et raskt fulgeperspektiv over oppgavesettet og skrive ned stikkord (= hjernestorming), før man begynner å svare i detalj. Da kan det hende at også gammel kunnskap, som funksjonen til IgA-antistoffer på kroppens slimhinner, er relevant. I disse eksamenstider er det et godt råd til alle, ikke bare til medisinstudenter.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. mai 2014

 

Spørretime

For noen dager siden fikk jeg mail fra medisinstudent Espen. Det nærmet seg eksamen i ernæring. De var flere som hadde noen spørsmål om cøliaki. Kunne de få treffe meg? Så for to dager siden dukket Espen og Pål opp på kontoret.

Spørsmålet var følgende: Hvorfor slutter kroppen til en cøliakipasient å lage antistoffer mot transglutaminase når hun slutter å spise gluten? Det var et utmerket spørsmål.

Det passer å starte med molekylær gastronomi. Der har kunnskap om kjemiske reaksjoner gjort det mulig å lage helt nye matretter. En slik matrett er biff som består av flere typer kjøtt. Kjøttstykkene er limt sammen med «kjøttlim». Limet består av enzymet transglutaminase.

Enzymet hører med til kroppens reparasjonsmekanismer. Det kan knytte proteiner fysisk sammen, slik at det dannes en barriere mot friskt vev. Ved betennelse øker mengden transglutaminase i vevet. Pasienter med cøliaki som spiser gluten, får en kronisk betennelse i tarmen. Det betyr også at mengden transglutaminase øker i tarmveggen.

Gluten er et proteinnettverk som dannes i en hvetedeig når den eltes. Når vi spiser brød, brytes gluten ned i magesekken og tarmen. Glutenproteinene er uvanlig bygget opp. Det gjør at vi mangler enzymer i tarmen som kan fordøye gluten fullstendig til aminosyrer som transporteres over tarmveggen og inn i kroppen. Den lengste ufordøyde delen av gluten er et 33 aminosyrer langt peptid.

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

Sammenhengen mellom transglutaminase og cøliaki ble oppdaget da det ble klart at antistoffene mot tarmveggen som fantes hos ubehandlete pasienter, var rettet mot transglutaminase. Det viste seg at aktiviteten til dette enzymet er en nøkkel til å forstå sykdomsprosessen ved cøliaki. I tillegg til å få to proteiner til å henge sammen, kan enzymet også forandre aminosyren glutamin til aminosyren glutamat. I gluten er det uvanlig mye glutamin. Betydningen av det kommer jeg straks tilbake til.

Hos pasienter med cøliaki limes transglutaminase sammen med gluten, så det blir som et nytt protein. B-celler i tarmveggen som kan binde seg til transglutaminase, plukker opp dette nye transglutaminase-glutenproteinet. Inne i B-cellen klippes delene fra hverandre igjen, og biter av gluten blir bundet til gropa på HLA-molekyler og vist fram på overflaten av B-cellene. T-celler som kan reagere på disse HLA-peptid kompleksene vil bli aktivert, og gi B-cellene beskjed om å produsere og skille ut antistoffer. På denne måten blir det en direkte sammenheng mellom antistoff mot transglutaminase og immunreaksjon mot gluten i tarmen hos cøliakipasienter.

Når pasienter med cøliaki slutter å spise gluten, vil det ikke lenger dannes transglutaminase-glutenprotein i tarmen. B-cellene som lager transglutaminase-antistoffene vil derfor ikke lenger vise fram glutenpeptider til T-celler, og får dermed ikke den nødvendige hjelpen til å lage mer antistoffer.

Pål og Espen hadde et oppfølgingsspørsmål da jeg var kommet så langt: Det er nesten bare personer som har HLA-DQ2.5 som får cøliaki. Hvorfor er det slik? Transglutaminase binder seg ikke bare til gluten, det forandrer også mange av glutaminene i gluten til glutamat. De to aminosyrene likner hverandre, men glutamat er mer «potent», fordi den har en elektrisk ladning. Transglutaminase-behandlet gluten binder seg derfor spesielt godt til HLA-DQ2.5, men ikke til de fleste andre HLA-molekyler.

Det er morsomt med studenter som stiller spørsmål til det de har lest og hørt. Denne uken har det blitt påpekt at norske studenter er for slappe. Den største utfordringen slik jeg ser det, er at studentene ikke er nysgjerrige nok. For 16-17 år siden hadde vi ikke svarene på Pål og Espens spørsmål. Mange spørsmål i immunologien har fortsatt ikke svar. Vi trenger flere studenter som stiller spørsmål og helst også er med og leter etter svar der de fortsatt mangler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. mars 2014

Luft

Moren min begynte å bake brød i 1970 eller deromkring. Det var en motesak å bake selv, og mor ville ikke være dårligere enn venninnene. Uheldigvis gjorde hun en av de vanligste nybegynnerfeilene, hun brukte for varm deigvæske så gjæren døde. Resultatet var at brødet ikke hevet, og ble nærmest uspiselig.

Genene våre er oppskrifter på proteiner i kroppen. Hvis et gen endres, kan resultatet bli at proteinet ikke lenger fungerer. På samme måte som moren min lærte mye om brødbaking ved å gjøre en kritisk feil, kan man lære veldig mye om hvordan kroppen fungerer gjennom å undersøke de feilene som fra tid til annen oppstår spontant i et gen.

Da jeg var ung forskerspire, var det et stort uløst spørsmål hvordan T-cellene kunne bli eksponert for alle mulige proteiner i brisselen eller thymus. Thymus er stedet der T-cellene lærer å skille kroppens egne proteiner fra alt annet. Hvordan kunne T-cellene lære om dette skillet uten å faktisk møte alle kroppens egne proteiner? Det fantes noen få holdepunkter for at thymus var et helt spesielt sted, der celler faktisk leste av og brukte store deler av arvemassen faktisk. Dette var i motsetning til de aller fleste andre celler i kroppen som bare bruker et begrenset antall gener til en hver tid.

Svaret på dette mysteriet fikk man ikke før forskerne undersøkte noen familier der det var flere tilfelle av barn og unge som hadde flere ulike autoimmune sykdommer på en gang. Tilstanden var åpenbart arvelig, og det viste seg at pasientene hadde en mutasjon i et gen som ble døpt AIRE, autoimmune regulator.

AIRE-proteinet er en transkripsjonsfaktor som binder seg direkte til DNA. Slike proteiner gjør at gen-oppskriftene blir aktivert. Det blir akkurat som om kokeboken blir åpnet og noen begynner å bake brød og muffins etter de oppskriftene boken er slått opp på. Det spesielle med AIRE er at dette proteiner virker først og fremst i thymus og bare i den delen av thymus der T-cellene blir testet for om de har forstått forskjellen på fremmed og eget protein. AIRE aktiverer hele grupper av gener på en gang. Disse genene er ellers normalt ellers bare blir brukt i spesialiserte celler i kroppen, for eksempel hormonproduserende celler.

Ved at AIRE skrur på mange ulike gener i thymus, kan T-celler sjekkes for om de reagerer på proteiner som ellers bare finnes i utvalgte celler i kroppen. Hos personer som mangler AIRE, vil T-cellene ikke bli eksponert for slike proteiner før de slippes ut av thymus som modne celler. Det kan forklare hvorfor denne genmangelen gir så stor risiko for å utvikle mange ulike autoimmune sykdommer. T-cellene er rett og slett ikke godt nok testet ut i thymus før de slippes ut i resten av kroppen.

Mor fikk til brødbakingen etter hvert, slik at vi fikk luftige og fine hjemmelagete brødskiver til skolematpakken. Dessverre er det ikke like enkelt å rette på en medfødt genfeil, selv om slike feil kan gi svært nyttig informasjon om hvordan kroppen (og immunforsvaret) fungerer normalt.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. januar 2014