Spørretime

For noen dager siden fikk jeg mail fra medisinstudent Espen. Det nærmet seg eksamen i ernæring. De var flere som hadde noen spørsmål om cøliaki. Kunne de få treffe meg? Så for to dager siden dukket Espen og Pål opp på kontoret.

Spørsmålet var følgende: Hvorfor slutter kroppen til en cøliakipasient å lage antistoffer mot transglutaminase når hun slutter å spise gluten? Det var et utmerket spørsmål.

Det passer å starte med molekylær gastronomi. Der har kunnskap om kjemiske reaksjoner gjort det mulig å lage helt nye matretter. En slik matrett er biff som består av flere typer kjøtt. Kjøttstykkene er limt sammen med «kjøttlim». Limet består av enzymet transglutaminase.

Enzymet hører med til kroppens reparasjonsmekanismer. Det kan knytte proteiner fysisk sammen, slik at det dannes en barriere mot friskt vev. Ved betennelse øker mengden transglutaminase i vevet. Pasienter med cøliaki som spiser gluten, får en kronisk betennelse i tarmen. Det betyr også at mengden transglutaminase øker i tarmveggen.

Gluten er et proteinnettverk som dannes i en hvetedeig når den eltes. Når vi spiser brød, brytes gluten ned i magesekken og tarmen. Glutenproteinene er uvanlig bygget opp. Det gjør at vi mangler enzymer i tarmen som kan fordøye gluten fullstendig til aminosyrer som transporteres over tarmveggen og inn i kroppen. Den lengste ufordøyde delen av gluten er et 33 aminosyrer langt peptid.

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

Sammenhengen mellom transglutaminase og cøliaki ble oppdaget da det ble klart at antistoffene mot tarmveggen som fantes hos ubehandlete pasienter, var rettet mot transglutaminase. Det viste seg at aktiviteten til dette enzymet er en nøkkel til å forstå sykdomsprosessen ved cøliaki. I tillegg til å få to proteiner til å henge sammen, kan enzymet også forandre aminosyren glutamin til aminosyren glutamat. I gluten er det uvanlig mye glutamin. Betydningen av det kommer jeg straks tilbake til.

Hos pasienter med cøliaki limes transglutaminase sammen med gluten, så det blir som et nytt protein. B-celler i tarmveggen som kan binde seg til transglutaminase, plukker opp dette nye transglutaminase-glutenproteinet. Inne i B-cellen klippes delene fra hverandre igjen, og biter av gluten blir bundet til gropa på HLA-molekyler og vist fram på overflaten av B-cellene. T-celler som kan reagere på disse HLA-peptid kompleksene vil bli aktivert, og gi B-cellene beskjed om å produsere og skille ut antistoffer. På denne måten blir det en direkte sammenheng mellom antistoff mot transglutaminase og immunreaksjon mot gluten i tarmen hos cøliakipasienter.

Når pasienter med cøliaki slutter å spise gluten, vil det ikke lenger dannes transglutaminase-glutenprotein i tarmen. B-cellene som lager transglutaminase-antistoffene vil derfor ikke lenger vise fram glutenpeptider til T-celler, og får dermed ikke den nødvendige hjelpen til å lage mer antistoffer.

Pål og Espen hadde et oppfølgingsspørsmål da jeg var kommet så langt: Det er nesten bare personer som har HLA-DQ2.5 som får cøliaki. Hvorfor er det slik? Transglutaminase binder seg ikke bare til gluten, det forandrer også mange av glutaminene i gluten til glutamat. De to aminosyrene likner hverandre, men glutamat er mer «potent», fordi den har en elektrisk ladning. Transglutaminase-behandlet gluten binder seg derfor spesielt godt til HLA-DQ2.5, men ikke til de fleste andre HLA-molekyler.

Det er morsomt med studenter som stiller spørsmål til det de har lest og hørt. Denne uken har det blitt påpekt at norske studenter er for slappe. Den største utfordringen slik jeg ser det, er at studentene ikke er nysgjerrige nok. For 16-17 år siden hadde vi ikke svarene på Pål og Espens spørsmål. Mange spørsmål i immunologien har fortsatt ikke svar. Vi trenger flere studenter som stiller spørsmål og helst også er med og leter etter svar der de fortsatt mangler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. mars 2014

Luft

Moren min begynte å bake brød i 1970 eller deromkring. Det var en motesak å bake selv, og mor ville ikke være dårligere enn venninnene. Uheldigvis gjorde hun en av de vanligste nybegynnerfeilene, hun brukte for varm deigvæske så gjæren døde. Resultatet var at brødet ikke hevet, og ble nærmest uspiselig.

Genene våre er oppskrifter på proteiner i kroppen. Hvis et gen endres, kan resultatet bli at proteinet ikke lenger fungerer. På samme måte som moren min lærte mye om brødbaking ved å gjøre en kritisk feil, kan man lære veldig mye om hvordan kroppen fungerer gjennom å undersøke de feilene som fra tid til annen oppstår spontant i et gen.

Da jeg var ung forskerspire, var det et stort uløst spørsmål hvordan T-cellene kunne bli eksponert for alle mulige proteiner i brisselen eller thymus. Thymus er stedet der T-cellene lærer å skille kroppens egne proteiner fra alt annet. Hvordan kunne T-cellene lære om dette skillet uten å faktisk møte alle kroppens egne proteiner? Det fantes noen få holdepunkter for at thymus var et helt spesielt sted, der celler faktisk leste av og brukte store deler av arvemassen faktisk. Dette var i motsetning til de aller fleste andre celler i kroppen som bare bruker et begrenset antall gener til en hver tid.

Svaret på dette mysteriet fikk man ikke før forskerne undersøkte noen familier der det var flere tilfelle av barn og unge som hadde flere ulike autoimmune sykdommer på en gang. Tilstanden var åpenbart arvelig, og det viste seg at pasientene hadde en mutasjon i et gen som ble døpt AIRE, autoimmune regulator.

AIRE-proteinet er en transkripsjonsfaktor som binder seg direkte til DNA. Slike proteiner gjør at gen-oppskriftene blir aktivert. Det blir akkurat som om kokeboken blir åpnet og noen begynner å bake brød og muffins etter de oppskriftene boken er slått opp på. Det spesielle med AIRE er at dette proteiner virker først og fremst i thymus og bare i den delen av thymus der T-cellene blir testet for om de har forstått forskjellen på fremmed og eget protein. AIRE aktiverer hele grupper av gener på en gang. Disse genene er ellers normalt ellers bare blir brukt i spesialiserte celler i kroppen, for eksempel hormonproduserende celler.

Ved at AIRE skrur på mange ulike gener i thymus, kan T-celler sjekkes for om de reagerer på proteiner som ellers bare finnes i utvalgte celler i kroppen. Hos personer som mangler AIRE, vil T-cellene ikke bli eksponert for slike proteiner før de slippes ut av thymus som modne celler. Det kan forklare hvorfor denne genmangelen gir så stor risiko for å utvikle mange ulike autoimmune sykdommer. T-cellene er rett og slett ikke godt nok testet ut i thymus før de slippes ut i resten av kroppen.

Mor fikk til brødbakingen etter hvert, slik at vi fikk luftige og fine hjemmelagete brødskiver til skolematpakken. Dessverre er det ikke like enkelt å rette på en medfødt genfeil, selv om slike feil kan gi svært nyttig informasjon om hvordan kroppen (og immunforsvaret) fungerer normalt.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. januar 2014

In medias res

Da jeg gikk på folkeskolen, lærte vi ulike teknikker for å skrive skjønnlitterær stil. En av metodene het «In medias res«. Da begynner man å skrive midt i handlingsforløpet, uten nærmere forklaring på hva som har skjedd tidligere.

Jeg kom til å tenke på dette i forbindelse med autoimmune sykdommer der immunforsvaret angriper kroppen selv. Det er først når angrepet gir symptomer, at vi kan studere sykdommen. Derfor er det fortsatt ofte uklart hvordan slike sykdommer starter, og hva det er som får immunforsvaret til å angripe eget vev.

Nervetrådene er pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

For at nervesignalet skal komme fort fram, er nervetråder pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

Ett eksempel er nervesykdommen multippel sklerose (MS). Sykdommen er den viktigste årsaken til invaliditet hos unge voksne og rammer omtrent 300 nye nordmenn årlig. Pasientene får flekkvist tap av myelin, eller fettisoleringen rundt nervetrådene i hjernen og ryggmargen. Uten isoleringen kommer ikke de elektriske signalene fra hjernen ut til kroppen, og pasienten kan få lammelser.

Vanligvis er det få T- og B-celler i hjernen og ryggmargen. De som finnes er stort sett på kortvarige besøk for å sjekke at alt er i orden. Hos MS-pasienter er det flere slike immunceller i hjernen enn normalt. Vi tror at MS skyldes at immuncellene enten angriper myelinet direkte eller at de lager små betennelser i nærheten som skader myelinet. Men vi vet fortsatt ikke hva immuncellene reagerer på og hva som får dem til å bli værende i hjernen.

Når pasientene får diagnosen, har de allerede hatt sykdommen en god stund. Det er lite i pasientenes forhistorie som peker på en felles utløsende faktor. Det nærmeste vi hittil har kommet er at så å si samtlige MS-pasienter har hatt Epstein-Barr virus. Blant folk flest er det «bare» ni av 10 som har hatt dette viruset.

Vi vet også at gener disponerer. Seks av 10 med MS har genet for et bestemt HLA-molekyl, nemlig HLA-DR2, mens tre av 10 friske har dette genet. I tillegg kjenner vi nå over 100 genvarianter som hver for seg bidrar litt til økt risiko for MS. Men ikke noe av dette kan forklare nøyaktig hva det er immuncellene reagerer på i hjernen og som er årsak til sykdommen.

Det minner om fortellinger som begynner «in medias res». Du får kanskje noen ledetråder bakover. Men hvis ikke den allvitende forfatteren etter hvert avslører hva som har ført til den aktuelle situasjonen, må du selv gjette hva som har skjedd. Da er det gjerne flere mulige hendelsesforløp som kan gi samme resultatet.

Noen av hendelsesforløpene vi kan tenke oss ved MS, er undersøkt hos forsøksdyr. Vi vet derfor at noen virus hos mus med bestemte «HLA»-molekyler kan gi MS-liknende sykdom. Hvis mus «vaksineres» med proteiner fra myelinet i hjernen, vil mus med bestemte gener få MS-liknende sykdom. Det er også laget «menneskelige» mus, som har fått immungener fra MS-pasienter. Forsøk i disse musene viste at noen T-celler som reagerer på Epstein-Barr virus, også reagerer på myelin.

For en god fortelling er det ikke alltid nødvendig å vite hvorfor det startet. Det viktigste er hva som skjer etterpå. Og når det gjelder pasienter med nyoppdaget MS er det bedre utsikter enn tidligere. Selv om vi ikke vet hva de sykdomsframkallende T-cellene reagerer på, kan vi hindre dem i å fortsette å komme inn i hjernen hos pasientene. Det har vist seg å forebygge nye angrep på myelinet.

Så selv om vi veldig gjerne vil vite hva som er den egentlige årsaken til MS, vet vi allerede nok til å gi bedre behandling av pasientene enn bare for noen ganske få år tilbake.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 8. januar 2014

Klesavdelingen

I flere år ledet jeg loppemarkedet til Lilleborg skoles musikkorps. Vi samlet lopper fra nabolaget fredag ettermiddag, og solgte dem lørdag og søndag. Mitt hjertebarn var klesavdelingen. Omsetningen var formidabel fordi alle klærne var sortert og avdelingen var ryddig og oversiktelig. Gjenbruk av klær er ressursbesparende og bærekraftig. I medisinen kan gjenbruk av skreddersydde antistoffer også være livreddende.

Jeg har ofte tatt vaksiner før reiser til Afrika. Tidligere inkluderte dette en drøy sprøyte med gammaglobulin i hoftemuskelen. Det var mot hepatitt A virus som gir leverbetennelse. Sykdommen var vanlig i Norge før og under 2. verdenskrig.

Gammaglobulin er det samme som antistoffer eller immunglobulin. Det blir framstilt fra blod fra tusenvis av blodgivere, og representerer derfor summen av antistoffer produsert i kroppen til alle menneskene i en gjennomsnittlig norsk småby. For at gammaglobulin skal beskytte mot hepatitt A er det nødvendig at endel av disse blodgiverne faktisk har dannet antistoffer mot hepatitt A.

Antistoffer har en begrenset levetid, typisk 3 måneder. Injeksjonen med gammaglobulin må derfor gjentas regelmessig for å gi beskyttelse. Fordi antistoffene tilføres utenifra, kalles denne vaksineringsmetoden for passiv immunisering. Det minner om overføringen av antistoffer fra mor til barn før fødselen.

Nå finnes det vaksine mot hepatitt A, så nå lager jeg antistoffene jeg trenger selv. Gammaglobulin før Afrikatur er historie. Men fortsatt har antistoffer fra blodgivere en plass i behandling av pasienter som ikke danner nok antistoffer selv. Det kan være mange grunner til at antistoffproduksjonen svikter. Den mest opplagte er at man mangler B-cellene som lager antistoffer. Problemet blir merkbart hos babyer når antistoffene som ble overført fra moren er forsvunnet fra kroppen. Slike barn har hyppigere infeksjoner enn andre.

Men for å lage store mengder antistoffer, er det mye som skal fungere. B-celler som har laget skreddersydde antistoffer mot en bestemt mikrobe, må gjøres om til antistoff-fabrikker, såkalte plasmaceller. Plasmaceller har som eneste oppgave å produsere store mengder av det ferdige antistoffet.

Plasmaceller lever imidlertid ikke lenge. For å gjenkjenne mikrober kroppen har møtt før, må derfor noen av de stimulerte B-cellene også utvikle seg til langlivete hukommelsesceller. Når en slik celle blir stimulert på nytt av samme mikrobe, vil den raskt starte ny produksjon av antistoffer slik at mikroben fjernes før vi har merket at den prøvde seg på nytt.

Hos noen personer er det for lav produksjon av antistoffer til at kroppen klarer å forsvare seg effektivt mot mikrober. Resultatet er stadig tilbakevendende infeksjoner. Det kan være mange årsaker til at produksjonen av antistoff svikter. Foreløpig er disse årsakene også dårlig forstått. For eksempel vil både mangelfull utvikling av plasmaceller og av hukommelsesceller gi dårlig produksjon av antistoffer. Slike pasienter kan hjelpes med regelmessige injeksjoner av immunglobulin fra blodgivere.

Blodgivere gir blod til flere på en gang. Blodet separeres i røde blodceller, blodplater og plasma. Plasma deles opp i ulike proteinfraksjoner: immunglobulin, albumin og koagulasjonsfaktorer. Pasientene får bare den delen av blodet de har behov for.

Blodgivere gir blod til flere på en gang. Blodet separeres i røde blodceller, blodplater og plasma. Plasma deles opp i ulike proteinfraksjoner: immunglobulin, albumin og koagulasjonsfaktorer. Pasientene får bare den delen av blodet de har behov for.

Og der er jeg tilbake til klesavdelingen igjen. Loppegeneraler kan lære mye av blodbanken. Blodbanken samler inn blod fra tusenvis av frivillige givere hvert år. Blod består av både røde blodceller, blodplater, plasmaproteiner og antistoffer. Tidligere skjedde det at pasienter fikk overført slikt fullblod direkte fra giver. Men i mange år nå har blodbanken «sortert» blodet, og pasientene får bare akkurat det de trenger. For pasienter med immunsvikt betyr det at de kan få et tilnærmet normalt liv, med antistoffer renset fra blodet til tusenvis av blodgivere. Det er ikke skreddersøm riktignok, men også «brukte klær» har bruksverdi og kan komme til nytte for andre.

Så mitt beste råd til nåværende og framtidige loppegeneraler er: Sorter og presenter loppene på en ordentlig måte. Da får dere størst utbytte av gavene dere har fått, og flest mulig brukte klær får en ny og lykkelig eier.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. november 2013

Overvåkningssamfunnet

Nylig ble en nordmann knyttet til terroranslaget i Kenya. Når fienden kommer innenfra, ser ut som oss, oppfører seg som oss og snakker som oss, hvordan skal Politiets sikkerthetstjeneste oppdage faren da? Når fienden er kreft eller ukontrollert cellevekst, er det en sak for immunforsvaret. Men problemstillingen immunforsvaret står overfor, minner om den PST står overfor.

Immunforsvaret er trent for å skille eget vev fra alt annet. Kreft utvikler seg fra én enkelt celle som en vakker dag begynner å oppføre seg litt annerledes. Cellen og dens etterkommere deler seg raskere eller lever lengre enn de normale cellene gjør. Uansett er de første kreftcellene nærmest helt like de normale nabocellene. Hvordan kan immunforsvaret oppdage slike celler før de blir til en livstruende kreftsykdom?

Kreftceller oppstår fordi det skjer tilfeldige endringer, mutasjoner, i cellenes gener. Slike endringer i genene kan gi små endringer i sammensetningen av cellens proteiner.

Alle proteiner inne i en celle kan bli vist fram stykkevis og delt på overflaten av cellene, bundet til gropa på HLA-molekyler. Hvis en av disse proteinbitene inneholder en endring, vil det for immunforsvaret framstå som noe «fremmed», som en hvilken som helst mikrobe.

Det er likevel langt fra sikkert at immunforsvaret vil reagere på kreftceller som viser fram kreftspesifikke proteinbiter. Fordi det er så viktig at immunforsvaret ikke går til angrep på eget vev, er det lagt inn en rekke sikkerhetsmekanismer for å unngå at immunforsvaret reagerer i utide. Det bidrar til at kreftceller i starten av en kreftsydom ofte slipper under immunforsvarets radar fordi det mangler informasjon om at situasjonen kan være farlig.

"Alle" proteiner inne i en celle vil bli vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler kan komme iforbindelse med celledød, hvis kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

«Alle» proteiner inne i en celle blir vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler frigjøres ved celledød, når kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

Den første virkelige sjansen til å oppdage trusselen er når kreftcellene er blitt så mange at det ikke lenger er nok å snylte på eksisterende blodforsyning. Noen av kreftcellene vil da dø av sult. De døde cellene slipper ut signaler som immunforsvarets antigenpresenterende celler oppfatter som tegn på fare. Først da vil T-cellene kunne bli stimulert til å angripe kreftcellene som om de var virusinfisert.

Hvor mange av oss som har tilløp til kreft som aldri blir noe av fordi immunforsvaret slår kreften tilbake, vet vi strengt tatt ikke. Vi merker ingen ting til så små kreftsvulster, og immunforsvarets innsats er heller ikke merkbar. Men vi vet at hvis immunsystemet dempes med medisiner, for eksempel etter en organtransplantasjon, øker risikoen for å få kreft. Også pasienter med immunsvikt på grunn av HIV har økt risiko for å få kreft.

Vi vet også nå at det er en sammenheng mellom hvor lenge en pasient lever etter en kreftoperasjon og hvor mange CD8+ T-celler det fantes i kreftsvulsten på operasjonstidspunktet. Jo flere T-celler som har infiltrert kreftsvulsten, jo bedre leveutsikter har pasienten.

Kunnskapen om hvordan immunforsvaret registrerer fare er bare få år gammel, men har allerede gitt mye viktig innsikt av betydning for kreft. Ikke rart da at kreftlegene nå ser etter muligheter for å utnytte immunforsvaret for bedre å behandle pasienter med kreft.

PST var bekymret for og hadde forebyggende samtaler med den terrormistenkte nordmannen allerede for tre år siden. I 2002 beskrev Stephen Spielberg i sin film Minority Report et framtidssamfunn der synske peker ut kommende mordere som blir arrestert før de rekker å begå lovbrudd. Et slikt overvåkningssamfunn håper jeg aldri blir en realitet. I immunforsvarssammenheng ville det blitt kalt en autoimmun sykdom.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 25. oktober 2013

Doffen

Den insisterende guttungen Doffen, er blant klassikerne i norsk radiohistorie. Sketsjen der Doffen vil vite hva leveren gjør, er en studie i bortforklaringens kunst. Onkelen prøver fortvilet å pense samtalen over på en annen kroppsdel, men Doffen gir seg ikke. «Men hva GJØR leveren, da?»

Leveren er kroppens største kjertel. Den ligger oppunder ribbeina på høyre side, og kan vanligvis hverken sees eller kjennes. Leveren har direkte forbindelse med tarmen, og mye av det leveren gjør er knyttet til maten vi spiser. Faktisk er det slik at alt blodet fra tarmen må gjennom leveren før det får slippe ut i resten av kroppen.

Blodet fra tarmen strømmer gjennom leveren slik at hver levercelle kommer i berøring med blodplasmaet. Dette gir leveren direkte kontakt med alle næringsstoffene fra tarmen. Men kanskje like viktig er det at leveren også får førstehåndskontakt med alle skadelige stoffer som kommer med blodet fra tarmen. Noe av dette er kjemiske stoffer, for eksempel medisiner, som leveren bryter ned og skiller ut i gallen. Og noe er mikrober eller biter av mikrober fra tarmen. I blodårene i leveren sitter det derfor tallrike makrofager klar til å fange opp slike tegn på infeksjon.

Men leveren er også viktig fordi den lager mange av proteinene som blodet består av. Leveren er rett og slett en stor fabrikk, der levercellene importerer byggesteiner fra og eksporterer ferdige proteiner til blodplasma. Blant annet lager leveren mange av komplementproteinene. Så selv om ikke leveren er et immunologisk organ, spiller den en viktig rolle både som tilrettelegger og vaktsentral.

Et eksempel på det siste er vel kjent for alle som har tatt seg en tur til fastlegen med feber. På fem minutter kan hun teste om sykdommen mest sannsynlig skyldes en bakterieinfeksjon, ved å måle C-reaktivt protein (CRP) i en blodprøve. CRP skilles ut av leveren bare noen timer etter at bakterier har kommet inn i kroppen, og produksjonen fortsetter så lenge infeksjonen pågår.

Bakterier stimulerer makrofager til å lage IL-6. IL-6 får leveren til å produsere CRP. CRP hjelper makrofagene å fjerne bakteriene.

Bakterier stimulerer makrofager til å lage IL-6. IL-6 får leveren til å produsere CRP. CRP hjelper makrofagene å fjerne bakteriene.

CRP er en del av det medfødte immunforsvaret. CRP er bygget opp av fem like, kuleformete proteiner, satt sammen i en sirkel. Hver kule kan binde en bakterie. Det aktiverer komplement, så bakterien blir gjennomhullet og drept. Det gjør også at makrofager lettere spiser bakteriene. På samme måte som antistoffer, kan CRP nøytralisere bakterier ved å binde flere på én gang. Men i motsetning til antistoffer, er CRP forhåndprogrammert til å gjenkjenne bare  én type struktur, et spesielt fettstoff, fosfocholin. Fosfocholin finnes særlig i bakterieveggen, men også på døende kroppsceller. CRP bidrar derfor også til at makrofager spiser og fjerner døde kroppsceller.

Hvordan vet leveren at det er behov for å skru på produksjonen av CRP? Signalet kommer hovedsakelig fra IL-6, et cellehormon eller cytokin som blant annet skilles ut av makrofager i møte med bakterier eller vevsskade. Leverceller har reseptorer for IL-6 og merker derfor om IL-6 nivået i blodet øker. Grunnen til at CRP ikke øker også ved virusinfeksjoner, er at en virusinfeksjon ikke stimulerer produksjon av IL-6 på samme måte som bakterier gjør.

Jeg har stor sympati for Doffens onkel som ikke klarte å svare sin nysgjerrige nevø. Leverens oppgaver er så mangfoldige, at det er vanskelig å gi et kort svar på hva den gjør. Selv liker jeg å tenke på leveren som en portner, den siste grensepasseringen for alt som skal inn i kroppen via blodet. Ikke så rart da at leveren også bidrar til immunforsvaret.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 12. oktober 2013

Snusfornuftig

«Om man inviterer en jente på date på en restaurant, betaler man for henne da?» spurte Mats på twitter i går. Mitt umiddelbare svar var: «Nei, norske jenter betaler middagen sin selv». Kvinner skal ikke sette seg i et avhengighetsforhold til en mann allerede fra første date. Det finnes det også gode immunologiske argumenter for.

I kroppens evige kamp for å overleve er det å fostre opp levedyktige unger en viktig målestokk på suksess. Vi mennesker får ikke mange barn, og de må klare seg med de genene de har arvet, gjennom et ganske langt liv. Bakteriene som omgir oss, derimot, mangfoldiggjør seg rasende fort. De har derfor mye bedre muligheter til å få levedyktig avkom, med gener som er best mulig tilpasset miljøet her og nå.

Immunforsvarets viktigste løsning på denne utfordringen er B-cellene, som lager antistoffer, og T-cellene, som blant annet dreper virusinfiserte celler. Disse to celletypene har reseptorer på celleoverflaten som i prinsippet kan gjenkjenne alle mulige mikrober. I praksis finnes det likevel en begrensning, og det er at T- og B-cellene ikke må reagere på kroppens eget vev.

Hva har dette med dating å gjøre? Ganske mye, faktisk. T-cellene kan bare oppdage mikrober indirekte, ved at biter av mikrobene i form av peptider bindes i gropa på HLA-molekyler på overflaten av andre celler. HLA-genene er blant de mest mangfoldige vi har. Vi kjenner nå tusenvis av ulike varianter, som hver kan binde litt ulike typer peptider. Hver og en av oss har imidlertid bare ca 12 HLA-molekyler, seks fra far og seks fra mor.

Det er en klokkeformet sammeheng mellom grad av "fitness" (altså evne til å overleve og få levedyktige barn) og antall HLA-molekyler

Det er en klokkeformet sammeheng mellom grad av «fitness» (altså evne til å overleve og få levedyktige barn) og antall HLA-molekyler.  Omtrent 12 HLA-molekyler gir optimal fitness.

Jo flere ulike HLA-molekyler du har, jo flere ulike mikrobepeptider vil kunne bli vist fram til T-cellene dine. Det betyr større sjanse for å reagere på en bestemt mikrobe. Baksiden av medaljen er at også flere ulike peptider fra kroppen selv vil bli bundet og vist fram til T-cellene. T-celler som reagerer på HLA+egne peptider slipper ikke ut av  «eliteskolen» i thymus. Det betyr derfor at jo flere HLA-molekyler man har, jo flere T-celler blir fjernet i thymus og kommer aldri ut i blodet. Det vil gi færre T-celler som kan reagere hvis det skulle komme en mikrobe inn i kroppen og dermed dårligere mulighet til å overleve.

Konklusjonen på denne balansegangen mellom forsvarsevne og autoreaktivitet er derfor at hver av oss gir en pakke på seks HLA-gener til våre barn, de andre seks må komme fra den andre forelderen. Hvis partneren tilfeldigvis har samme HLA-molekyler som du har, vil det si at barna dine vil kunne få færre ulike HLA-molekyler og dermed litt dårligere evne til å oppdage og reagere på mange ulike mikrober.

Er det mulig å gjøre strategiske partnervalg basert på HLA-sammensetning? Ting kan tyde på det. I et etterhvert berømt forsøk ble en gruppe mannlige studenter bedt om å gå med samme T-skjorte i tre dager, uten å vaske seg eller bruke deodorant. En gruppe kvinnelige studenter fikk så lukte på T-skjortene og peke ut den de foretrakk. Det viste seg at kvinnene foretrakk lukten av menn med HLA-molekyler forskjellig fra dem selv.

Akkurat hva det er som gjør at ulike HLA-molekyler gir ulik kroppslukt, er det ingen som vet sikkert. En mulighet kan være at bakteriesammensetningen på huden påvirkes av immunforsvaret og dermed indirekte av HLA-molekylene. En annen mulighet er at ulike små duftmolekyler fanges opp i de ulike gropene på HLA-molekylene.

Uansett er konklusjonen her: Betal din del av regningen på første date. Det gjelder å holde nesen åpen og hodet kaldt når potensiell ny partner skal vurderes. Hvis du blir spandert på, vil det gi bindinger som kan forkludre tolkningen av duft-testen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 2. oktober 2013

Hospitalstafetten

Da Rikshospitalet lå i Pilestredet, var det hospitalstafett hver vår. Jeg deltok èn gang. Min etappe var 200 m rundt medisinsk avdeling. Jeg hadde blodsmak i munnen da jeg vekslet med neste mann. Samme ettermiddag oppdaget jeg petekkier på leggene. Petekkier!! Knappenålstore blødninger i huden som ikke lar seg presse bort ved trykk mot huden.

Petekkier er et varsko om at noe er alvorlig galt. Det betyr at blodets evne til å reparere skader i de minste blodårene er forstyrret. En person med høy feber og petekkier må legges inn på sykehuset øyeblikkelig. Prikkene er så små at det gjerne er legen som oppdager dem først.

En av de aller mest skremmende sykdommene vi har begynner gjerne med influensaliknende symptomer hos en tidligere frisk person. I løpet av noen timer stiger feberen, pasienten får kanskje vondt i hodet og nakken, og blir tydelig sykdomspåvirket. Legen oppdager petekkier og at pasienten ikke klarer å bøye nakken, og mistenker hjernehinnebetennelse. En slik pasient trenger øyeblikkelig innleggelse på sykehus.

Meningokokker (MC) slipper ut små biter av bakterieveggen (LOS) som aktiverer blodets makrofager (Mo). Det fører til massivt utslipp av betennelses stoffer, som TNFalpha. Meningokokkene fører også til små blodpropper og blødninger (petekkier).

Meningokokker (MC) slipper ut små biter av bakterieveggen (LOS) som aktiverer blodets makrofager (Mo). Det fører til massivt utslipp av betennelsesstoffer, som TNFalpha. Det påvirker karveggen og blodtrykket faller.  Meningokokkene fører også til små blodpropper og blødninger (petekkier). Når dette skjer i hele kroppen samtidig, er effekten helt ødeleggende, og pasienten er i stor livsfare.

En vanlig årsak til hjernhinnebetennelse er meningokokker. Disse bakteriene har en forkjærlighet for hjernehinnene, slik at de gjerne lager betennelse rundt hjernen. Meningokokker er ofte omgitt av en kapsel av sukkermolekyler. Det gjør dem mindre følsomme for komplement, som ellers effektivt dreper bakterier. Hvis meningokokkene kommer inn i blodbanen, slipper de fra seg mange små biter av bakterieveggen som utløser massiv aktivering av immunforsvarets celler. Det gir også små blodpropper mange steder i kroppen, så stoffene som reparerer småskadene som hele tiden dannes i kroppen blir brukt opp. Meningokokker i blodet vil derfor gi både blodtrykksfall og små blødninger, som er synlige som petekkier. Uten penicillinbehandling vil de aller fleste dø i løpet av kort tid.

Hvor kommer meningokokkene fra? Bakterien finnes bare hos mennesker. Men hvordan kan en bakterie som så raskt overvelder verten overleve selv? Svaret er at mange av oss i perioder har meningokokker i luftveiene, uten å bli syke. Mange har dannet antistoffer mot meningokokkene, som hindrer bakteriene i å trenge videre inn i kroppen. Hjernehinnebetennelse er derfor mest vanlig hos barn og unge, som ennå ikke har blitt immune mot bakterien. Og som gjerne utveksler sekreter fra munn og svelg. 

Det finnes flere ulike varianter av meningokokker, avhengig av hvilke sukkermolekyler de har på overflaten. Det har gjort det vanskelig å lage en vaksine som gir beskyttelse mot alle mulige meningokokker. Jeg nølte likevel ikke da det i vinter kom brev fra bydelen om at Folkehelseinstituttet nå anbefaler at ”ungdom som skal delta aktivt i russefeiring til våren vurdererå vaksinere seg med meningokokk A+C+W135+Y-konjugatvaksine». Min russ ble vaksinert.

Jeg skjønte selvsagt at jeg ikke hadde fått meningitt av å løpe hospitalstafetten den gangen. Min tolkning ble at jeg var i så dårlig form at jeg hadde sprunget på meg både blodsmak i munnen og småblødninger på leggene. Så skulle du gjerne ha sett en petekkie før det blir alvor: ta en kikk på leggene etter en virkelig kraftig fysisk utskeielse. Kanskje finner du da en liten rødblå prikk i huden på leggene som ikke lar seg klemme vekk.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 20. september 2013

R, 75 år

Medisinstudiet har lenge vært bygget opp rundt lærerstyrte smågrupper som diskuterer fag med utgangspunkt i en pasienthistorie.  Ukens pasient i min gruppe var R, 75 år, som fikk en betennelse i hånden mens han var på hytta.

Rs møte med helsevesenet i dalen og siden i byen, var omtrent som Josef Ks møte med byråkratiet i Kafkas prossessen. Hånden ble stadig verre på tross av antibiotikabehandling. Legene trodde det var rosen, en streptokokkinfeksjon i huden. Omsider ble det klart at R hadde en verkebyll i håndflaten. Byllen ble skåret opp, skylt med grønnsåpe, og R ble frisk. Prøve fra såret viste rikelig med gruppe A streptokokker.

Streptokokker er en vanlig årsak til sykdom. Bakterien kan gi brennkopper hos småbarn, rosen hos både unge og eldre, halsbetennelse og skarlagensfeber hos tenåringer og tampongsyke hos unge kvinner. Dette mangfoldet av ulike sykdommer forårsaket av samme bakterie, skyldes blant annet at streptokokker har utviklet en rekke sinnrike måter å omgå immunforsvaret på.

Noen streptokokker er kledd av en kapsel som er til forveksling lik strukturer i vårt eget bindevev. Det blir som en usynlighetskappe, som beskytter bakterien mot å bli spist av makrofager. Mange streptokokker har et protein som hindrer komplement i å binde til bakterieoverflaten. Det beskytter bakterien mot å bli gjennomhullet og ødelagt av komplementproteiner. Og alle streptokokker har et enzym som stopper et av de signalene som får granulocyttene til å komme ut i vevet for å fjerne bakteriene.

Slik sniker streptokokkene seg unna kroppens førstelinjeforsvar og får et forsprang på immunforsvaret. Vel inne i kroppen, har streptokokker et arsenal av enzymer og proteiner å spille på, som øker bakteriens evne til å spre seg. Streptokokker lager blant annet enzymet streptokinase, som løser opp blodpropper og fibrin (et slags lim som reparerer skadet vev).

Det tar alltid noen dager før immunforsvaret har klart å lage en spesifikk immunreaksjon mot en ny bakterie som har kommet inn i kroppen. Antistoffene som lages mot streptokokkene, vil føre til at bakteriene blir uskadeliggjort. Antistoffer mot streptokinase vil for eksempel oppheve effekten av enzymet, så kroppen får tilbake sin evne til å reparere skader ved hjelp av fibrin.

IMG_1250

B-celler kan lage antistoff mot M-proteinet på streptkokkenes overflate. Disse antistoffene kan i noen tilfelle også binde seg til proteiner i bindevevet. Det vil aktivere komplement og sette i gang en betennelse. Det kan skade hjertet og ødelegge hjerteklaffene.

Men antistoffer mot streptokokker kan også føre til sykdom. En til tre uker etter en halsbetennelse kan man få giktfeber. Sykdommen kjennetegnes av feber, utslett, leddsmerter og høy puls. Av og til får pasienten brystsmerter. I noen tilfelle blir hjerteklaffene ødelagt, det vil på sikt føre til hjertesvikt. Giktfeber skyldes at bestemte antistoffer mot streptokokkene også kan binde seg til bindevevet i hjertet og i leddene og utløse betennelse der. Det er et eksempel på at en mikrobe kan forstyrre kroppens evne til å skille eget vev fra fremmed og dermed utløse en autoimmun sykdom.

Penicillinbehandling av streptokokkinfeksjoner har gjort giktfeber til en sjelden sykdom i vår del av verden. Men på verdensbasis regner man med at minst 15 millioner mennesker lider av hjertesykdom på grunn av streptokokker.

Det er lite sannsynlig at R 75  fikk noen komplikasjoner i etterkant av streptokokkinfeksjonen. Giktfeber er sjelden etter fylte 35 år. Han fikk penicillin tidlig, og det reduserer sjansen for å utvikle giktfeber. Dessuten er det bare noen streptokokker som har slike M-proteiner som gir antistoffer som kryssreagerer med bindevev.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 14. september 2013 

Marve

 AB rhesus minus. Få har gjort mer for å spre kunnskap om blod og blodgiving i Norge enn Marve Fleksnes (Rolv Wesenlund, som nylig gikk bort). For folk i min generasjon, som så på TV på begynnelsen av 70-tallet, ble blodtypen banket inn med latter: AB rhesus minus. Den sjeldneste og fineste blodtypen av dem alle. Som tilhørte Marve.

Et av de første tegnene på at vi er ulike ikke bare utenpå, men også inni, oppdaget man når man begynte å studere blodet. Blod inneholder i tillegg til immunforsvarets hvite blodlegemer, også røde blodlegemer og blodplasma med blant annet antistoffer. Endel av disse reagerer på de røde blodlegemene, hos andre personer vel å merke.

For å oppdage disse antistoffene trenges det blodprøver fra en 4-5 personer, der blodcellene får synke ned mot bunnen av røret. Deretter samler man opp det gule blodserumet på toppen. Hvis man nå blander serum fra en person med de røde blodlegemene fra hver av de andre personene, vil man oppdage at de røde blodlegemene av og til klumper seg når det fremmede blodserumet tilsettes. Det inneholder antistoffer mot de røde blodlegemene.

Legen Karl Landsteiner fikk Nobelprisen i medisin for denne oppdagelsen. Han så at man kan dele folk inn i ulike blodtyper, O, A, B og AB. Blodtype O har antistoffer mot A og B, blodtype A har antistoffer mot B, og vice versa, mens AB har ikke antistoffer mot hverken A eller B. Dette har konsekvenser for blodoverføring. Folk med O-type kan gi blod til alle (etter at blodplasma med antistoffene er fjernet), mens AB kan blod fra alle. Og ja: A kan få fra O og A, B kan få fra O og B, men O bare kan få fra O, fordi hun har antistoffer som umiddelbart ødelegger A eller B blodlegemer.

Nå vet vi at A og B er bestemte sukkermolekyler som finnes ikke bare på røde blodlegemer, men også på alle celler vi har i kroppen. Genene som koder for A og B gir varianter av et enzym, som kan feste slike spesielle sukkermolekyler på proteiner i kroppen. O mangler enzymet, og har altså ikke disse sukkermolekylene.

Røde blodceller (RBC) kan ha liknende sukkermolekyler som bakterier. De med AB blodtype har derfor ikke B-celler som kan danne antistoffer mot bakteriene. De med O blodtype derimot, som mangler sukkermolekylene, har slike B-celler som danner antistoffer mot bakterier i tarmen.

Røde blodceller (RBC) kan ha liknende sukkermolekyler som bakterier. De med AB blodtype har derfor ikke B-celler som kan danne antistoffer mot bakteriene. De med O blodtype derimot, som mangler sukkermolekylene, har slike B-celler, og danner derfor A- og B-antistoffer mot bakterier i tarmen (og mot RBC fra personer som har A og eller B).

Antistoffene som lages mot A og B er av IgM-type. Vi tror de dannes som en reaksjon på bakterier i tarmen. Det er bare de som mangler enten A eller B eller begge deler som vil danne antistoffer mot liknende sukkermolekyler på bakterier. De som har slike sukkermolekyler vil fjerne alle B-celler som har reseptorer som kan binde seg til sukkermolekylene. Det skjer fordi immunforsvaret har sikkerhetskontroller så vi unngår å få B-celler som reagerer på kroppens eget vev.

Hvorfor har vi ulike blodtyper og sukkermolekyler? Det har trolig noe å gjøre med bedre overlevelese i visse situasjoner. Det har sannsynligvis av og til opp igjennom historien vært en fordel å ha enten A eller B molekyler på overflaten av kroppens celler. Og noen ganger har det vært mest fordelaktig å ikke ha noen av dem. Slik får man en befolkning der det både finnes gener for den ene og den andre muligheten.

Etter mye fram og tilbake, blant annet fikk blodbanken et konstruktivt forslag om å lage et «diskret, lite» skilt som kunne festes på brystet: «Jeg er blodgiver«, fikk Marve gitt blod. Samme dag skar han seg i hånden med et kjøkkenredskap. Legevakt. Blodoverføring. Konklusjon: Gi blod! (Og takk, Rolv Wesenlund, for bidraget til blodgiversaken!)

PS For ordens skyld: Rhesus blodtypen dukker opp som tema i et eget blogginnlegg.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 6. september 2013