Gullkverna

Posted on by
Svar

I folkeeventyrene er drømmen om evig rikdom et tilbakevendende motiv. Gjess legger gullegg, bord dekkes med herlige måltider og kverner lager det du ber om. Ofte ødelegges rikdommen av griskhet, men av og til lever eieren av gullkverna lykkelig til sine dagers ende.

En av de største gjennombruddene i medisinsk forskning er monoklonale antistoffer, som Milstein og Köhler fikk Nobelprisen for i 1984. De undersøkte hvordan antistoffer var bygget opp fra bare noen få gener. Underveis fant de på en måte å produsere uendelige mengder antistoff av en bestemt type. Metoden har vist seg å være en medisinsk “gullkvern”.

Immunforsvarets B-celler kan lage antistoffer som binder seg sterkt til et bestemt annet stoff, kalt antigen. “-gen” er gresk for å danne, så navnet antigen beskriver at stoffet har evne til å stimulere til produksjon av antistoffer. En bestemt B-celle lager ett bestemt antistoff. Når en mikrobe kommer inn i kroppen, vil det stimulere noen B-celler til å lage antistoff mot mikroben. Mikroben inneholder mange ulike antigener, så en immunreaksjon mot en mikrobe vil bestå av mange ulike antistoffer som binder seg til ulike antigener på mikroben.

Som andre normale celler, har også B-celler begrenset levetid. Kreftceller kan derimot leve nærmest uendelig lenge. Noen ganger blir tilfeldigvis en B-celle endret, så den blir til en kreftcelle. Slik kreft kalles beinmargskreft eller myelomatose. Myelomcellene lager gjerne antistoff, så pasientene får store mengder av ett bestemt antistoff i blodet. Det er vanligvis ukjent hva dette antistoffet retter seg mot.

Kreftceller er ganske lette å dyrke i laboratoriet. Köhler og Milstein brukte derfor myelomceller for å undersøke egenskaper ved antistoffene. Som en del av dette arbeidet fant de på å smelte en myelomcelle sammen med en normal B-celle. Resultatet ble en hybrid celle som kunne leve uendelig lenge, og som samtidig kunne produsere ett antistoff mot et kjent antigen.

Metode for å lage monoklonale antistoffer: Mange ulike B-celler (polyklonale) fusjoneres med myelomceller (I). De fusjonerte cellene såes ut enkeltvis i dyrkningsbrønner (II). Etter noen uker har noen av cellene overlevd og blitt til mange celler av en type (monoklonal) (III). Hybridomer som lager antistoffer mot ønsket antigen taes vare på og dyrkes videre (IV). En gullkvern er skapt.

Metode for å lage monoklonale antistoffer: Mange ulike (polyklonale) B-celler  fusjoneres med myelomceller (I). De fusjonerte cellene såes ut enkeltvis i dyrkningsbrønner (II). Etter noen uker har noen av cellene overlevd, delt seg og og blitt til en klon, det vil si mange celler av samme type (III). Hybridomer (Hy) som lager antistoffer mot ønsket antigen taes vare på og dyrkes videre (IV). En gullkvern er skapt.

For å få til sammensmeltningen mellom myelomcellen og B-cellen, blir fusjonen i praksis gjort med mange normale B-celler på en gang. Man bruker B-celler fra et individ som man vet produserer antistoffer mot et bestemt antigen. Etter fusjonen, trenges det noen uker for å dyrke fram og deretter finne de riktige hybride cellene (eller hybridomene). Når man har funnet et slikt hybridom, er det bare å dyrke cellene videre i kultur. Antistoffene cellen lager og skiller ut kan enkelt isoleres fra væsken som cellene dyrkes i.

De praktiske konsekvensene av denne oppdagelsen ble ganske snart åpenbar. Nå ble det mulig å lage rene, monoklonale, antistoffer i store mengder som kunne brukes som reagens for å studere mange ulike fenomener i biologi og medisin. Det ble raskt laget mange ulike antistoffer som ble brukt til å kartlegge blant annet immuncellenes egenskaper og HLA-molekylenes variasjonsrikdom. Verdensomspennende verksteder ble organisert med få års mellomrom, der forskerne møttes for å dele antistoffer og erfaringer.

Tidlig skjønte man også at monoklonale antistoffer kunne brukes i behandling av sykdommer. I dag brukes monoklonale antistoffer i behandling av blant annet kreft, multippel sklerose, leddgikt og tarmbetennelse. Helt nylig har et slikt antistoff, Rituximab, også gitt nytt håp for pasienter med ME.

At monoklonale antistoffer virkelig kan sammenliknes med eventyrets gullkvern, viser følgende tall: i 2011 var verdensmarkedet for medisinsk bruk av monoklonale antistoffer anslått å være 45 millarder USD, og det øker stadig.

Blogginnlegg skrevet av Anne Spurkland, publisert 21. mai 2013

Humla

Posted on by
Svar

I bloggsfæren pågår det for tiden en humleutfordring: Skriv om humla, den er vår gode venn. Humler hører med til arten bier. Disse insektene er svært viktige for pollinering av blomster, så vi kan få grønnsaker, frukt og bær. Men både humler og bier er i sterk tilbakegang, og enkelte humlearter er i ferd med å bli helt borte!

Denne begynnende økologisk katastrofen er det all grunn til å ta alvorlig. Likevel er det kanskje en god nyhet for de få av oss som reagerer kraftig på humlestikk. Faktisk kan insektstikk noen ganger være livstruende. Den som er stukket får raskt blodtrykksfall, tette luftveier og kan dø uten behandling med adrenalin. Den første som studerte dette var Charles Richet.

Inspirasjonen kom fra prins Albert av Monaco, som foreslo at Richet skulle undersøke hvordan giften til en tropisk brennmanet virket. Richet injiserte derfor manetgift i noen forsøkshunder. Etter noen dager var endel av dyrene døde, mens noen overlevde uten symptomer. Richet syntes dyrene så friske ut, og brukte dem i et nytt giftforsøk to-tre uker senere. Nå skjedde noe merkelig. Hundene som første gangen hadde tålt en stor dose manetgift, fikk nå akutt blodtrykksfall, pustevansker og døde, selv etter små mengder gift. Hundene var blitt mye mer følsomme og reagerte mye raskere på giften. Dette var det motsatte av hva Richet hadde forventet, så han kalte reaksjonen for anafylakse i motsetning til profylakse (eller forebygging).

Det viste seg at også andre stoffer kunne utløse anafylaksi etter gjentatte injeksjoner i huden. Richet fant også ut at overfølsomheten kunne overføres fra ett dyr til et annet ved hjelp av blodserum. Det var altså noe i blodet som gav overfølsomhetsreaksjonen. For denne oppdagelsen fikk Richet Nobelprisen i medisin i 1913.

Første gang man stikkes av en humle vil giften kunne stimulere B-celler til å lage igE antistoffer. Neste gang man blir stukker, vil det være mastceller (MC) i lærhuden som er dekket av disse IgE antistoffene. Giften vil binde seg til IgE på mastcellene, som så tømmer ut små blærer med histamin til vevet. Histamin får blodkarene til å utvide seg, så blodtrykket faller.

Anafylaksi ved humlestikk: Første gang man stikkes vil giften kunne stimulere B-celler til å lage igE antistoffer. Neste gang man blir stukket, finnes det i lærhuden mastceller (MC) som er dekket av disse IgE antistoffene. Giften vil binde seg til IgE på mastcellene, som så tømmer histamin ut i vevet. Histamin får blodkarene til å utvide seg, så blodtrykket faller.

Nå vet vi at anafylaksi skyldes at noen B-celler danner antistoffer av IgE type mot giftstoffet når det blir tilført gjennom huden første gang. Disse antistoffene har en konstant del, som binder seg spesielt sterkt til antistoffreseptorer på overflaten av mastceller. Mastceller er i slekt med både makrofager og granulocyter og er en viktig del av immunforsvaret. De finnes i vevet under alle kroppens overflater, ikke minst i huden. Mastcellene inneholder tallrike små blærer, fylt med histamin.

Mesteparten av IgE antistoffene vi har i kroppen er bundet til mastceller. Hvis vi har dannet IgE antistoffer mot et fremmed stoff, som humle- eller manetgift, vil mastcellene våre være dekket av disse antistoffene. Så snart IgE antistoffene har bundet seg til “sitt molekyl”, for eksempel manetgift, vil mastcellene tømme blærene med histamin ut i vevet. Histamin får blodårene til å utvide seg og luftveiene til å trekke seg sammen. Hvis mange nok mastceller blir aktivert på én gang, vil vi derfor få livstruende blodtrykksfall og pustevansker.

Når Richet sprøytet manetgift i hundene for annen gang, var mastcellene deres dekket med IgE antistoff mot giften. Det var mastcellenes histaminutslipp som gjorde hundene så fort dårlige, selv med minimale mengder gift. Når overfølsomheten kunne overføres med blodoverføring fra én hund til en annen, skyldtes det IgE antistoffer mot manetgiften.

Det er vanligvis ikke farlig å bli stukket av en bie eller en humle, og de aller færreste utvikler IgE antistoffer mot giften etter å ha blitt stukket én gang eller to. Humler stikker heller vanligvis ikke, med mindre man tråkker på dem, eller irriterer dem på annen måte. Så la humla være i fred og vær glad når du ser den. Plant gjerne blomster som humla liker. Og for deg som vet at du er sterkt allergisk mot humle- eller biestikk, husk alltid å ha med EpiPen med adrenalin (opphever virkningen av histamin).

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. mai 2013

Hoven, rød, varm, vond

Posted on by
Svar

Jeg er fotballmamma med kikkertsyn: Det er én spiller og ett lag som gjelder, nemlig “min” fotballspiller og hans lag. Fotballspillerne kommer ofte borti hverandre i forsøket på å nå ballen. Det blir det en god del skader av. Der fikk jeg en liten nisje som guttelagets egen lege.

En typisk fotballskade er vrikket ankel. Den hovner raskt opp, blir rød, varm, vond og umulig å spille med. Dette er de fem kardinaltegnene på betennelse som alle legestudenter lærer som et mantra: tumor, rubor, calor, dolor og til slutt, utenfor rytmen: functio laesa. Det betyr hoven, rød, varm, vond, nedsatt funksjon.

Betennelse er kroppens reaksjon på skade og henger tett sammen med immunforsvarets funksjon. Hver av de fire kjennetegnene er knyttet til prosessen fram til for eksempel en forstuvet ankel eller en verkefinger, som begge typisk er hoven, rød, varm, og vond med nedsatt funksjon. Men hvorfor er det slik?

Ved betennelse blir blodårene lekk, så vann og protein kommer ut i vevet. Hvite hvite blodlegemer (granulocyter) går også ut i vevet for å rydde opp.

Ved betennelse blir blodårene lekk, så vann og protein kommer ut i vevet. Prosessen gjør at skadestedet blir hoven, rød, varm og vond. Proteiner og blodplater tetter rifter i blodårene, og danner blodpropper. Hvite hvite blodlegemer (granulocyter) går også ut i vevet for å rydde opp og fjerne skadete celler.

Når man vrikker ankelen, vil noen av cellene i vevet skades, og noen små blodårer rives over. Det fører til at betennelsesstoffer blir frigjort og gjør blodårene mer gjennomtrengelige for vann og proteiner. Når mer vann og proteiner fra blodet kommer ut i vevet, vil det hovne opp. Samtidig vil blodstrømmen i de små blodårene i vevet øke. Det gir rød farge, og gjør at skadestedet kjennes varmt. Hevelsen og betennelsesstoffene vil irritere nervefibrene i vevet, så det føles smertefullt. Og har du en vond og hoven ankel, trenger du egentlig ikke beskjed om å sette deg på sidelinjen. Du gjør det av deg selv fordi foten ikke fungerer til å spille videre med.

Har du kuttet deg i fingeren, skjer det samme som ved en ankelskade, men i tillegg kommer det bakterier inn i såret, som vil aktivere både komplement og makrofager. Dette vil også bidra til å stimulere betennelsesreaksjonen, i tillegg til at immunforsvarets celler blir trukket til stedet.

Så hva er vitsen med betennelsen? Målet for kroppen er å begrense skaden mest mulig. Blodet inneholder mange stoffer som fungerer som en verktøysamling for skadebegrensning og reparasjon. Immunforsvarets celler er en del av denne verktøykassen. I tillegg finnes det stoffer som stopper blødninger og som erstatter tapt vev. Disse stoffene må komme fram til skadestedet for å virke, derfor blir blodårene gjennomtrengelige, og vevet hovner opp. Smertene minner oss om at vi må beskytte skadestedet og holde den skadede kroppsdelen i ro. Hvis skaden er liten, vevet holdes i ro og det ikke er bakterier tilstede, vil skaden være reparert i løpet av en ukes tid.

Men ganske ofte er det ikke så enkelt. Mange sykdommer er knyttet til betennelse som ikke går over og som istedet for å reparere, heller bidrar til mer skade. Det er mange årsaker til det, og ofte er årsaken dårlig forstått. Hvis det er mikrober i vevet som immunforsvaret ikke klarer å drepe, kan vi få kronisk betennelse. Det samme kan skje ved autoimmune sykdommer, der immunforsvarets celler går til angrep på eget vev.

Akutte skader hos fotballspillere gir sjelden langvarig betennelse. Med litt innsats rett etter små skader (for eksempel kul i pannen) kan også skaden begrenses en god del. Jeg sverger til myndig trykk på skadestedet i minst 7 minutter. Det er akkurat den tiden som trengs for at proteinene og blodplatene som tetter igjen små rifter i blodårene, får gjort jobben sin. Kjekt å huske på for fotballforeldre på sidelinjen. Vi kan av og til komme til nytte som levende trykkbandasjer.

PS: Lurte du på hvorfor jeg ikke har nevnt is? Det er fordi det er uklart om det hjelper å kjøle ned idrettskader med isbehandling. 

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 9. mai 2013

Nettbank

Posted on by
1

For å komme inn i nettbanken min trenger jeg å oppgi personnummeret, deretter et tilfeldig tall fra kodebrikken og til slutt et personlig passord. Jeg må altså gi tre signaler for å aktivere nettbanken. Det er for at banken skal være helt sikker på at jeg faktisk er meg, og at jeg ønsker å komme inn i nettbanken. 

Immunforsvaret har et liknende sikkerhetssystem. Når mikrober kommer inn i kroppen, må trusselen håndteres. Samtidig er det viktig å ikke overreagere. Noe av det første som skjer er at mikrobene aktiverer dendrittiske celler som spiser dem. Deretter vil disse profesjonelle antigenpresenterende cellene oppsøke nærmeste lymfeknute for å stimulere T-celler til å starte en tilpasset immunrespons mot mikroben. Men T-cellene reagerer ikke sånn uten videre.

Bakterier aktiverer profesjonelle antigenpresenterende celler. Aktiverte antigenpresenterende celler (aAPC) kan aktivere T-celler ved hjelp av tre signaler: 1) HLA pluss peptid fra mikroben. 2) Protein (B7) som kan binde seg til liknende protein (CD28) på T-cellen. 3) Cytokiner som gir T-cellen informasjon om hva slags immunreaksjon som trenges.

Hvis jeg istedet for å være bankkunde hadde vært en profesjonell antigenpresenterende celle, hadde jeg måttet gi tre signaler for å få aktivert T-cellen. Det første signalet er et HLA-molekyl med et peptid fra mikroben bundet til seg som passer akkurat til T-cellens egen reseptor. Det tilsvarer mitt unike fødselsnummer som nettbanken ber om først. Deretter må den antigenpresenterende cellen gi T-cellene et signal 2 som viser at den selv er aktivert og mener alvor. Det er bare aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi dette signalet til T-cellene. Alle andre celler mangler de nødvendige molekylene på celleoverflaten. De har rett og slett ikke kodebrikken. Det tredje signalet T-cellen trenger, består av ett eller flere hormoner eller cytokiner. Aktiverte antigenpresenterende celler skiller ut flere slike cytokiner, og sammensetningen av cytokinene gir T-cellen beskjed om hva slags type immunreaksjon som trengs.

Hvorfor dette sterke fokuset på sikkerhet og kontroll? Det er alltid HLA-molekyler på overflaten av alle celler, også på profesjonelle antigenpresenterende celler. HLA-molekylenes grop er vanligvis fylt med et peptid fra et av kroppens egne proteiner. T-cellene våre overser disse HLA-peptid kompleksene, delvis fordi de er lært opp til det i thymus, delvis fordi de bare får dette første signalet, men ikke signal 2 og 3. Det at T-cellene trenger to ekstra signaler for å bli aktivert, er en forsikring mot at T-cellene ikke blir stimulert til å angripe kroppens egne celler. Faktisk er det slik at hvis T-cellene bare får det første signalet uten de to neste, kan det få motsatt effekt. T-cellene kan bli ute av stand til å reagere ved en senere anledning. Akkurat slik passordbeskyttede websider kan bli blokkert hvis du ikke husker passordet.

Jeg er veldig glad for at det er vanskelig å aktivere nettbanken, jeg ønsker jo ikke at andre skal ha tilgang til mine penger. På samme måte er jeg veldig glad for at mine T-celler ikke blir aktivert i utide. Siden det bare er aktiverte antigenpresenterende celler som kan gi signal 2, og siden antigenpresenterende celler bare aktiveres i forbindelse med fare, har vi en sikkerhet for at T-cellene bare blir aktivert når det er nødvendig. Siden T-cellene er nøkkelen til det tilpassete immunforsvaret, er denne passordbeskyttelsen en viktig mekanisme for å hindre at immunforsvaret angriper kroppens eget vev.

Hvis T-celler likevel blir aktivert til å angripe kroppens egne celler, kan det gi autoimmun sykdom. Det blir akkurat som når et hackerangrep mot nettbanken lykkes i å aktivere en mengde bankkonti uten bruk av de vanlige passordene og sikkerhetskontrollene.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 19. april 2013

PS: Vil du vite mer om hackerangrep i immunsystemet? Norsk selskap for immunologi arrangerer åpne populærvitenskapelige seminarer om autoimmune sykdommer i Litteraturhuset fredag 26. april kl. 11.00-15.00 og på Haukeland universitetssjukehus, Birkhaugsalen, Sentralblokken samme dag 10.00-14.00.

Beliebers

Posted on by
3

Denne uken oppsøker 60 000 norske jenter Telenor Arena for å oppleve unggutten Justin Bieber «live». Justin er en sympatisk ung mann som synger godt. Han kunne vært sønnen min, og i så fall ville jeg ha vært veldig stolt av ham. Men det stopper der. Jeg har ikke billett til Telenor Arena. Så hva er forskjellen på meg og de elleville jentene, som bare MÅ til Oslo på Justin-konsert? Jeg drister meg til å svare hormoner. De unge jentene er midt i puberteten, og Justin representerer en ventil for nye, ukjente og boblende følelser.

Hormoner er ulike stoffer som samordner aktiviteten til cellene i kroppen. Hormonene lages av spesialiserte celler og fraktes med blodet for å virke på andre celler i kroppen.  Noen hormoner trenger vi like mye av hele livet, slik som insulin, som regulerer blodsukkeret, mens andre hormoner er viktigst i visse situasjoner eller faser av livet. Kjønnshormonene er eksempel på det siste.

Immunforsvaret har sitt eget nettverk av signalstoffer som er helt nødvendig for at immuncellene skal utvikle seg og utføre oppgavene sine på rett måte. Signalstoffene produseres av immuncellene og virker vanligvis bare i cellenes nærmiljø. Disse stoffene fungerer som hormoner, men kalles av historiske grunner for cytokin, interleukin eller interferon og ikke for hormon.

A) Hormoner produseres av en celle og fraktes i blodet til en annen celle (endokrin effekt). B) Cytokin lages av en celle som virker på en annen celle i nærmiljøe (parakrin effekt). C) Celle lager cytokin som virker på den cell (autokrin effekt).

A) Hormon lages og skilles ut av en celle og fraktes i blodet til en annen celle der hormonet bindes til reseptorer og gir en forandring i målcellen (endokrin effekt). B) Cytokin (eks TNF-a) lages og skilles av en celle, og virker på en annen celle i nærmiljøet (parakrin effekt). C) En celle lager og skiller ut cytokin (eks IL-2) som virker på reseptorer den selv har på overflaten (autokrin effekt).

Ett av de første cytokinene som ble funnet, er interleukin-2 (eller IL-2). Det fungerer som veksthormon for T-celler, og T-cellene produserer faktisk dette hormonet selv.  IL-2 er nødvendig for at en T-celle skal dele seg mange ganger. Slik mangedobling av en enkelt T-celle som reagerer på en bestemt mikrobe, er et viktig virkemiddel i vårt tilpassete immunforsvar. Det skjer på denne måten: Etter at en T-celle først er blitt stimulert (ved at T-cellens reseptor binder seg til et bestemt peptid/HLA-kompleks), vil den få reseptorer for IL-2 på celleoverflaten. Det IL-2 som cellen skiller ut, blir straks bundet til disse reseptorene, som så gir et signal til cellen om å fortsette å lage IL-2 og også å fortsette å dele seg.

Et annet viktig cytokin er TumorNekroseFaktor-alfa, eller TNF-α. Det er et cytokin som blant annet skilles ut av aktiverte makrofager, helt fra starten av en mikrobeinvasjon. TNF-α påvirker blodkarene så mer væske lekker ut i vevet sammen med komplement, og slik at immunceller krysser åreveggen for å komme til åstedet og delta i forsvaret mot mikroben. 

Både IL-2 og TNF-α er viktige hormoner i både oppstart og vedlikehold av immunreaksjoner. Fordi de spiller så sentrale roller, og fordi vi har kjent til dem i såpass lenge, finnes det nå effektive medisiner som blokkerer virkningen av disse signalstoffene. Slike medisiner brukes blant annet ved organtransplantasjoner og ved leddgikt og tarmbetennelser. Men det finnes også mange andre cytokiner som bidrar til å regulere immunforsvaret og som kanskje etterhvert kan bli mål for nye behandlingsformer ved ulike sykdommer.

Dette blir litt på samme måte som belieberne: Det finnes etterhvert mange måter å påvirke kjønnshormonene på. Puberteten kan utsettes eller fremmes ved hjelp av hormoner. Og fruktbarheten kan reguleres ved hjelp av kjønnshormoner i form av P-piller. Om det også er mulig å påvirke gamle damer som meg til å kjøpe Bieberbillett ved hjelp av kjønnshormoner, gjenstår å se.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 16. april 2013

Django

Posted on by
2

I påsken fikk vi sett «Django Unchained», Tarantinos siste filmepos. Django er med i en lenkegjeng av nykjøpte slaver, da en viss Dr. Schultz dukker opp og vil kjøpe den slaven som kjenner Brittlebrødrene. Brødrene jobber som slavedrivere, er ettersøkt «død eller levende» og har trolig skiftet etternavn. Dusørjegeren Schultz trenger derfor en som kan peke dem ut.

Immunforsvaret bruker ofte samme strategi som Dr. Schultz, altså benytter et mellomledd som gjenkjenner den cellen som skal drepes. På samme måte som Brittlebrødrene, vil den ettersøkte mikroben gjerne forsøke å beskytte seg mot immunforsvarets drapsvåpen. Det første og raskeste våpenet vi har er komplementsystemet. I utgangspunktet vil dette våpenet gjennomhulle alle ubeskyttede celleoverflater. En bakterie som kommer i kontakt med komplementproteinene i blodet, vil derfor raskt bli drept. Men mange mikrober, blant annet kappekledte bakterier, har utviklet delvis beskyttelse mot komplement. Da hjelper det med et mellomledd av typen Django.

De naturlige drepecellene, eller NK-cellene, er ett annet effektivt drapsvåpen som immunforsvaret benytter i startfasen av en infeksjon. I prinsippet dreper de alle celler som er merkbart forandret. Slike forandringer kan gjerne være fravær av vante tegn på at cellen er kjent og normal. Men NK-cellene kan også drepe når målet pekes ut for dem.

Antistoffer gjenkjenner bakterier (A i) eller virusinfiserte celler (B i). Det fører til at komplement (A ii) eller NK-celler (B ii) blir aktivert til å drepe mikroben (A iii) eller den virusinfiserte cellen (B iii).

Antistoffer gjenkjenner bakterier (A i) eller virusinfiserte celler (B i). Det fører til at komplement (A ii) eller NK-celler (B ii) blir aktivert til å drepe mikroben (A iii) eller den virusinfiserte cellen (B iii).

Immunforsvarets mellomledd er antistoffene. Etter første møte med en mikrobe, vil noen av immunforsvarets B-celler begynne å produsere antistoffer mot mikroben. Neste gang samme mikrobe dukker opp, møter den et bedre forberedt immunforsvar, der spesifikke antistoffer vil binde seg til mikroben. Hvis mikroben er en bakterie, vil antistoffene gjøre at den raskere blir spist opp av makrofager. Minst like viktig er det at mange antistoffer kan aktivere komplement etter at de har bundet seg til mikroben. Det gjør at bakteriene blir mer effektivt drept eller spist av makrofager.

Hvis mikroben er et virus, er det viktig å fjerne de cellene som blir invadert av viruset så fort som mulig, så ikke viruset får formert seg og spredd seg til nye celler. Virusinfiserte celler vil ofte ha virusproteiner på overflaten som virusantistoffene kan binde seg til. Slike bundne antistoffer er signal til NK-cellene om å drepe. Antistoffene kan altså spille Djangos rolle, og peke ut neste offer for immunforsvarets drapsmekanismer.

Tarantino er kjent for sine sterke effekter, og “Django Unchained” er ikke noe unntak. Mot slutten av filmen er Django, som Schultz har lært opp til å bli en dreven dusørjeger og skarpskytter, involvert i flere skuddvekslinger der blodet spruter opp for hvert kuletreff. Den litt blasse rødfargen på Tarantinos kunstblod fikk meg til å tenke på sprukne røde blodlegemer.

Og hva har det med antistoffer og komplement å gjøre? Ganske mye faktisk. Hvis blodet vårt kommer i kontakt med antistoffer mot røde blodlegemer, og det kan skje på måter jeg skal komme tilbake til siden, kan resultatet bli like dramatisk som Tarantinos blodsutgytelser. De røde blodlegemene vil sprekke på grunn av aktivert komplement og pasienten vil kunne få livstruende problemer som skyldes for lav blodprosent og hemoglobin på avveie. Heldigvis er slike immunologiske katastrofer sjeldne.

“Django Unchained” er en super film med (nesten) lykkelig slutt. Og selv om jeg ble forstyrret av fargen på kunstblodet, setter mange pris på at Tarantino ikke tar smålige hensyn når han filmer sine blodige scener. Det er langt i fra å være realistisk, men det gir storslagne fortellinger.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 9. april 2013

Irish coffee

Posted on by
Svar

Kjæresten min drikker sjelden kaffe, og sprit er heller ikke noen favoritt. Men Irish coffee drikker han gjerne. Det stammer fra da han bodde i Zambia. Da gikk det alltid i Irish coffee når han en sjelden gang traff andre nordmenn i hovedstaden. Irish coffee består av sukker, kaffe, whisky og vispet krem. Det er flottest å servere den lagdelt. Siden sprit er lettere enn vann, særlig sukkerholdig vann, kan whiskyen flyte oppå kaffen. Dette enkle prinsippet er grunnlaget for en av Norges mest berømte medisinske oppdagelser.

Celler består hovedsaklig av vann, men også salter, fett og proteiner. Det betyr to ting. For det første er cellene litt tyngre enn vann. For det andre må celler være i en væske som har omtrent lik saltkonsentrasjon som cellen selv. Hvis ikke, vil osmose gjøre at vannmolekyler trenger inn i cellen for å prøve å utlikne forskjellen i saltkonsentrasjon, og cellene sveller og kan sprekke.

Disse egenskapene ved celler ble utnyttet av Arne Bøyum da han tidlig på 60-tallet lette etter en enkel måte å skille beinmargceller på. Bøyum jobbet på Forsvarets forskningsinstitutt, der de var opptatt av skadevirkningene ved bruken av atomenergi. Det var kjent at radioaktiv stråling kunne skade beinmargen. Bøyum ønsket å studere beinmargceller med tanke på å transplantere dem fra én person til en annen. Siden det er lettere å arbeide med blod enn med beinmarg, konsentrerte han seg først om å skille blodceller fra hverandre.

Blod inneholder røde og hvite blodlegemer og blodplater. De hvite blodlegemene kan igjen deles i granulocyter og mononukleære celler. Bøyum visste at hvis han blandet blod med saltvann, ville blodcellene synke til bunnen av røret, fordi de var tyngre enn vann. Han visste også at hvis saltkonsentrasjonen var litt lavere enn vanlig, ville cellene svelle og bli litt større. Bøyum håpet derfor det var mulig å skille blodcellene fra hverandre bare ved å justere saltkonsentrasjonen og tettheten i væsken han blandet blodet med.

Irish coffee kan serveres lagdelt på grunn av ulik tetthet av væskene som inngår (A). I Bøyums metode blandes blod med saltvann og plasseres over det tyngre røntgenkontrastmiddelet Ficoll (B). Etter forsiktig sentrifugering blir blodcellene separert i ulike lag på grunnlag av deres fysiske egenskaper (C). De mononuklære cellene kan suges opp med pipette, på samme måte som man kan suge opp whiskeylaget i Irish coffee (A) med et sugerør.

Irish coffee kan serveres lagdelt på grunn av ulik tetthet av væskene som inngår (A). I Bøyums metode blandes blod med saltvann og plasseres over det tyngre røntgenkontrastmiddelet Ficoll (B). Etter forsiktig sentrifugering blir blodcellene separert i ulike lag på grunnlag av deres fysiske egenskaper (C). De mononuklære cellene kan suges opp med pipette, på samme måte som man kan suge opp whiskylaget i Irish coffee (A) med et sugerør.

Forsøkene hans minnet mye om å lage Irish coffee. Bøyum sjiktet blod blandet med saltvann over en separasjonsvæske som var litt tyngre enn vann. Deretter lot han røret stå på benken en stund. De røde blodlegemene sank alltid til bunns i røret. Blodplatene er så lette at de stort sett ble værende i saltvannsblandingen øverst i røret. Men hvor befant de hvite blodlegemene seg? Etter seks års innsats fant Bøyum endelig den rette løsningen, der de mononukleære cellene ble værende akkurat i grenseovergangen mellom saltvannet og separasjonsvæsken, mens granulocytene sank tvers gjennom separasjonsvæsken sammen med de røde blodlegemene.

Vi vet nå at de mononuklære cellene Bøyum isolerte inkluderer alle de viktigste immuncellene: T-celler, B-celler, NK-celler og monocyter, forløperne til makrofager og dendrittiske celler. Bøyums enkle metode for å isolere immunceller er fortsatt i bruk i laboratorier verden over, nå kjent som Ficoll-Isopaque separering eller Lymfoprep. Artikkelen som beskriver metoden er sitert mer enn 24 000 ganger. Ingen annen norsk medisinsk forsker er like mye sitert som ham. Kanskje har heller ingen annen norsk forskers innsats hatt like stor praktisk betydning for utvikling av kunnskapen om immunforsvaret som Bøyums.

Arne Bøyum ble pensjonert i 1998, men forsker fortsatt aktivt på hvite blodlegemer i lokalene vegg i vegg med meg på Institutt for medisinske basalfag i Oslo. Dette blogginnlegget er min hilsen i anledning 85-årsdagen i dag. Gratulerer med dagen, Arne!

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 4. april 2013

Gamle anatomer

Posted on by
2

Jeg har levd med gamle anatomer siden studiedagene. Da detaljene i menneskekroppen ble utforsket på 18- og 1900-tallet, trengte man navn på det man så. Slik fikk mange celler og strukturer med ukjent funksjon navn etter sin oppdager. Nå som jeg selv underviser, gir det en spesiell glede å kunne forklare hva cellene gjør og ikke bare minne om den gamle anatomen som først fant dem.

Langerhans oppdaget sine celler i 1868, mens han fortsatt var student. Langerhanscellene finnes i overhuden, det vil si i den delen av huden som lager taket i vannblemmen, hvis man skulle være så uheldig å få et gnagsår. Langerhansceller er stjerneformet og strekker sine armer ut i alle retninger mellom de egentlige hudcellene. På grunn av formen trodde Langerhans at de var hudens nerveceller. Først ganske nylig har vi lært at disse cellene fungerer som vaktposter i immunforsvaret. Nå kalles de like gjerne dendrittiske celler, etter det spesielle utseendet.

Langerhans celler (DC) fanger opp bakterier som trenger inn i overhuden. De spiser bakteriene, blir aktivert og vandrer inn i lymfekarene til nærmeste lymfeknute.

Langerhansceller (DC) har lange utløpere som fanger opp bakterier som trenger inn i overhuden. Langerhanscellene spiser bakteriene, blir aktivert (aDC) og vandrer inn i lymfekarene der de fraktes til nærmeste lymfeknute.

Når mikrober trenger igjennom huden, vil Langerhanscellene fange dem inn og spise dem på samme måte som makrofager gjør. Dette fører til at Langerhanscellene blir aktivert. De trekker inn fangarmene og beveger seg ut av huden og innover i kroppen til lymfekarene for å dra til nærmeste lymfeknute. Her vil de vise fram biter av mikroben til forbipasserende T-celler og dermed sette igang en immunreaksjon.

Det er ikke bare i huden vi har dendrittiske celler. Vi har slike celler i tilknytning til alle deler av kroppen som kommer i mer eller mindre direkte kontakt med miljøet, som lungene, urinveiene, skjeden og tarmen. I tillegg finnes det dendrittiske celler i immunsystemets egne organer: lymfeknuter, milt og thymus.

Dendrittiske celler er profesjonelle antigenpresenterende celler som er i slekt med makrofagene. Men der makrofagene er stedbundne og satt til å ivareta mange oppgaver knyttet til renovasjon av bakterier og døde celler, er de dendrittiske cellene sterkt bevegelige og med én eneste oppgave, å fange inn og presentere mikrober for T-cellene. De ferske, naive T-cellene er på konstant vandring rundt i kroppen fra blod til vev til lymfe og tilbake til blod. Men siden det i utgangspunktet er svært få T-celler som kan reagere på én bestemt mikrobe eller antigen, er det svært liten sjanse for at en ustimulert T-celle skal klare å finne fram til den ene eller de få antigenpresenterende cellene i vevet som presenterer akkurat det T-cellen reagerer på. Ved at både T-cellen og den dendrittiske cellen møter opp på samme sted i lymfeknuten, øker sjansen sterkt for at T-cellen skal oppdage “sin” mikrobe.

Langerhansceller som begrep er stort sett erstattet med dendrittiske celler. Men Langerhans har også fått navnet sitt knyttet til en annen en struktur i kroppen, Langerhans øyer i bukspyttkjertelen. Dette er grupper av celler som lager hormoner som regulerer blodsukkeret. Det er ikke helt uvanlig at immunforsvaret ved en feil går til angrep på de insulinproduserende cellene i disse øyene. Det fører til type 1 diabetes. Hvordan dette kan skje, skal jeg komme tilbake til ved en senere anledning.

Så selv om Langerhansceller er på vei ut av vokabularet, har vi fortsatt ikke noe bedre ord for Langerhans øyer. De gamle anatomene er det ikke så lett å bli kvitt.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 30. mars 2013

Visning

Posted on by
Svar

Når jeg kommer inn i oppgangen vår, hender det at det lukter deilig av hvitløksspekket fårestek eller nystekte boller i gangen. Jeg får lyst til å gå inn til naboen i stedet for hjem til meg selv. Dette grepet blir ofte brukt ved visning. Lukten av nystekte boller får potensielle kjøpere positivt innstilt til leiligheten allerede mens de er i oppgangen.

Det som skjer er at luktstoffer fra maten sprer seg fra kjøkkenet og ut i oppgangen som en usynlig sky. Lukten er sterkest på kjøkkenet, avtar i resten av leiligheten, og nederst i oppgangen er lukten av nystekte boller bare så vidt merkbar. Men siden luktesansen vår er svært følsom, kan vi merke duft av boller eller fårestek selv om det bare er noen få molekyler i luften. Etter hvert som vi kommer nærmere, blir lukten sterkere og vi blir sikrere og sikrere på at den finnes og at vi gjerne vil dit lukten kommer fra. I biologien kalles dette fenomenet for kjemotakse. Celler beveger seg i retning av kilden til en kjemisk stimulans.

Mange av immuncellene våre flytter hele tiden gjennom kroppen, fra blodet til vevet, over i lymfeårene via lymfeknutene og tilbake til blodet igjen. Den stadige trafikken av celler er delvis styrt av kjemotakse. Mange ulike stoffer kan virke som “duftmolekyler” for celler. For eksempel virker fragmenter av bakterier eller aktivert komplement kjemotaktisk på granulocytter, som trekkes til stedet kort tid etter at bakterier er kommet inn i et sår. Men immuncellene påvirkes også av en hel gruppe med beslektede signalmolekyler, kalt kjemokiner, som binder seg til reseptorer som likner luktreseptorene i nesen. Fellestrekket er at reseptorene er stukket syv ganger ut og inn gjennom cellens yttermembran.

T-celler og antigenpresenterende celler finner hverandre i lymfeknutene ved hjelp av kjemotakse. T=T-celle, DC=dendritisk celler (en antigenpresenterende celle), E=celle i lymfeknuten som skiller ut kjemokinet CCL21. Både T-cellen og antigenpresenterende celle har samme kjemokinreseptor CCR7 som binder seg til CCL21.

Ikke alle immunceller har de samme kjemokinreseptorene på overflaten hele tiden, og ikke alle kjemokiner produseres alle steder i kroppen. Slik får man et system der immuncellene vet hvor de skal til enhver tid. Kjemokiner bidrar til at T-cellene finner fram til aktiverte, antigenpresenterende celler i lymfeknutene, og til at B-cellene finner fram til området i milten der det er stor sjanse for å møte antigen. Når T- og B-cellene i disse områdene blir aktivert vil de få andre kjemokinreseptorer på overflaten enn de hadde før. Det betyr at de aktiverte og mer erfarne cellene nå vil gå til andre steder i kroppen enn tidligere. Slik sikrer kjemokinene at de rette cellene møter opp på rett sted i rett tid for å iverksette og videreutvikle en immunrespons.

Så eiendomsmegling og kjemotakse av immunceller har en god del felles. Det gjelder å bidra til at den rette kjøperen finner fram, noe som øker sjansen for et raskt salg. Men får man en erfaren huskjøper på visning, kan man regne med at han eller hun bryr seg mindre om duften av de nystekte bollene, men heller går ekstra nøye gjennom rom som andre huskjøpere overser. Lukter det for eksempel mugg under badekaret?

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 16. mars 2013

Førerkort

Posted on by
Svar

I helgen så vi filmen “Spise. Sove. Dø”, der tenåringen Rasja får prøveansettelse som omreisende selger. Problemet er at hun mangler førerkort. Hun klarer seg likevel fint som sjåfør, inntil sjefen spør om å få se førerkortet hennes. På vei hjem fra kinoen diskuterte vi hva som trengs for å være en god sjåfør, og ble enige om at det er hverken nødvendig eller tilstrekkelig med førerkort.

Mange pasienter med en autoimmun sykdom har arvet bestemte HLA-gener fra den ene eller begge foreldrene. For eksempel har pasienter med multippel sklerose (MS), som rammer hjernen og ryggmargen, ofte arvet gener for HLA-DR2 mens pasienter med type 1 diabetes ofte har HLA-DR4 og de fleste pasienter med cøliaki har gener for HLA-DQ2.

Sammenhengen mellom HLA-molekyler og sykdom ble oppdaget på begynnelsen av 1970-tallet. Da det på slutten av 1980-tallet ble mulig å undersøke genene for HLA-molekylene, viste det seg at pasienter med autoimmune sykdommer hadde nøyaktig de samme HLA-genene som friske. Den eneste forskjellen var at noen bestemte HLA-gener var vanligere blant pasienter enn blant friske.

De fleste gode sjåfører har førerkort, men ikke alle (A). På samme måte er HLA-DR2 mer vanlig å ha blant pasienter med multippel sklerose (MS) enn blant friske (B)

De fleste gode sjåfører har førerkort, men ikke alle (A). På samme måte er HLA-DR2 mer vanlig blant pasienter med multippel sklerose (MS) enn blant friske (B)

Dette minner altså om sammenhengen mellom førerkort og kjøreferdigheter. De fleste gode sjåfører har førerkort, men ikke alle med førerkort er en god sjåfør. Førerkort er altså hverken nødvendig eller tilstrekkelig for å være en god sjåfør. I tillegg trengs det både genetiske faktorer som godt syn og evne til å skille høyre fra venstre og miljøfaktorer som tilgang til bil og kjøreopplæring.

På samme måte er HLA-molekyler hverken nødvendig eller tilstrekkelig for å utvikle en autoimmun sykdom. Ikke alle pasienter har de sykdomsassosierte HLA-molekylene, og mange friske har de samme HLA-molekylene uten noen gang å bli syk. I tillegg til HLA-molekylene trengs det også bidrag fra andre gener og fra miljøfaktorer, og kanskje også en porsjon uflaks.

For immunologer er sammenhengen mellom HLA-gener og autoimmune sykdommer en klar pekepinn på at disse sykdommene skyldes en T-celleavhengig immunreaksjon rettet mot noe i det organet som er rammet. Ved diabetes type I er dette de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen. Ved MS er det ikke like klart hva som er målet for immunreaksjonen, men resultatet er uansett at cellene som lager isolasjonen rundt nervetrådene (det vil si myelinet) blir ødelagt.

For de fleste HLA-assosierte autoimmune sykdommene er mange viktige detaljer fortsatt ukjent: Det er stort sett uklart hvilke(t) kroppseget protein som er målet for immunangrepet. Det er også uklart hva som utløser at T-celler går til angrep på eget vev. Å forstå hvordan HLA-molekyler disponerer for sykdom, er derfor fortsatt ett av de store uløste spørsmålene for immunologer. Hvorfor er dette viktig?

For å vende tilbake til Rasja og hennes manglende førerkort: Vi vet mye om hva som skal til for å bli en god sjåfør. Det viktigste vi kan påvirke er miljøfaktorene opplæring og mye øvelse. Siden de med førerkort både har fått opplæring og mulighet til å øve mye, er det også i denne gruppen vi finner høyest andel av gode sjåfører. Tilsvarende trenger vi å forstå hvordan HLA-gener og miljø sammen bidrar til utvikling av autoimmune sykdommer. Det vil også gjøre det mulig å påvirke samspillet for å forebygge eller behandle disse sykdommene.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 9. mars 2013