Meitemark og melk

I helgen har jeg bodd ved Pasteurs institutt i Paris. Louis Pasteur er immunologiens far og en gigant i medisinsk historie. Jeg blir minnet om ham hver morgen når jeg drikker pasteurisert melk til frokost.

Pasteur var utdannet kjemiker. I 1854, 32 år gammel, ble han dekanus for naturvitenskap i Lille nord for Paris. Her krevde industrieierne at fakultetet skulle forske på ting som var nyttig for byen. I Lille var alkoholindustrien viktig. Ofte gikk satsen sur og måtte kastes. Hvorfor? Pasteur mikroskoperte prøver av god og av sur sats. Han så raskt at i god sats fantes det runde gjærceller, mens i sur sats dominerte andre, stavformete mikrober. Det var mikrober som gjorde satsen sur.

Pasteur fant ut at satsen kunne beskyttes mot å syrne hvis den ble varmet opp til 56 gC. Det drepte bakteriene som var tilstede i satsen. Behandlingen ble etter hvert også tatt i bruk for melk og ble kalt pasteurisering.

Pasteurs oppdagelse pekte på at mikrober kunne være årsak til en rekke andre problemer og sykdommer. En av dem som plukket opp tråden var kirurgen Lister. Inspirert av Pasteur innførte han aseptisk kirurgisk teknikk, basert på tanken om at mikrober var årsak til infeksjonene i kjølvannet av kirurgiske inngrep.

Bryggerieierne var ikke de eneste som ønsket Pasteurs hjelp. Noen år senere var det silkeindustrien i Frankrike som var i fare. Silkeormene døde i mengder av to ulike sykdommer. Pasteur oppdaget at syke ormer inneholdt tallrike mikrober og at mikrobene kunne gi sykdom hos friske ormer. Han viste hvordan sykdommen kunne stoppes ved å fjerne syke silkeormegg.

Bøndene hadde også problemer på grunn av sykdom. Enkelte jorder virket forbannet. Når dyr beitet der, fikk noen dyr svart blod og døde av miltbrann. Den tyske distriktslegen Robert Koch oppdaget i 1876 at årsaken var en bakterie, som også kunne danne frø eller sporer. Sporene tålte det meste og kunne gi sykdom hos nye dyr. Koch kunne imidlertid ikke forklare hvorfor noen jorder var forbannet.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Pasteur og studentene hans undersøkte dette nærmere. De oppsøkte en gård med miltbrannjorder. Dyr døde av miltbrann hadde blitt begravd her. Pasteur oppdaget at noen av sauene som beitet der kadavrene lå begravet, fikk miltbrann. Han undersøkte meitemark fra stedet, og fant at marken hadde miltbrannsporer. Miltbrannsporene i kadavrene kom opp til overflaten med meitemark når det regnet.

Pasteur merket seg at ikke alle beitedyrene ble syke. Noen var åpenbart beskyttet mot miltbrann. Kanskje det var mulig å lage en miltbrannvaksine tilsvarende koppevaksinen? Pasteur hadde allerede oppdaget at kyllinger kunne beskyttes mot kolera, ved å gi dem svekkede kolerabakterier som ikke gav sykdom. Men hvordan svekke en bakterie som danner stabile sporer? Det viste seg at det var nok å dyrke bakteriene ved 42 gC, så dannet de ikke sporer. Etter hvert ble de også svekket så de ikke gav sykdom.

I 1881 gikk Pasteur høyt på banen og forkynte at han nå skulle demonstrere sin vaksine som beskyttet mot miltbrann. Først ble 25 av 50 sauer vaksinert med svekkete bakterier. Deretter ble, under full mediadekning, alle sauene infisert med miltbrann. To dager etter var alle de 25 ubehandlete sauene døde, mens de 25 vaksinerte sauene var like friske. Til ære for Jenners kukoppevaksine, valgte Pasteur å kalle også denne behandlingen for vaksine. På kort tid var miltbrannvaksine innført over hele Frankrike, og miltbrann var ikke lenger noe problem for bøndene.

Først latterliggjorde den tyve år yngre Robert Koch Pasteurs arbeid med miltbrann, spesielt påstanden om at meitemark kunne ha en rolle i smitteoverføringen. Deretter konkurrerte Pasteur og Kochs studenter i årevis om å forstå hvordan kroppen danner motstandsstoffer mot mikrober. Immunologien som fag var født.

Fagene immunologi og mikrobiologi oppsto på samme tid som speilbilder av hverandre. Mange av Pasteurs viktigste oppdagelser var resultat av oppdragsforskning for bryggerieiere, silkeprodusenter og bønder. Likevel fikk hans arbeid umåtelig stor betydning for helse hos mennesker. Også i dag kan forskning på «meitemark og melk» ha betydning langt utover det opprinnelige målet med forskningen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 17. september 2014

Les mer: Perrot A, Schwartz: Pasteur et Koch. Un duel de geants dans le monde des microbes. Odile Jacob Sciences, Paris, september 2014.

Eksamensteknikk

Før påske var det eksamen i ernæring. Jeg hadde gleden av å lese noen av besvarelsene. Ett av spørsmålene handlet om bakteriene i tarmen. Hvordan beskyttes tarmkanalen mot potensielt skadelige bakterier?

En god besvarelse på dette spørsmålet bør liste opp ganske mange ulike mekanismer, knyttet til hvordan tarmkanalen er bygget opp og hvordan den fungerer, nettopp stoff som har vært gjennomgått i ernæringsukene. Påfallende mange studenter glemte å nevne IgA antistoffer. Det tilhører nemlig immunsystemet, som var pensum til forrige eksamen.

I veggen i tarmkanalen, fra munnen til endetarmen, finnes det immunceller. Det er spesielt mange av dem i tynntarmen. Der finnes det også områder som er spesialisert for at immunceller skal møtes og snakke sammen. En viktig oppgave for immuncellene i tarmveggen er å produsere IgA antistoffer mot bakteriene i tarmen.

Antistoffer lages av B-celler. Antistoffene kan binde seg til bestemte strukturer på bakterier eller virus. Slik hindrer de mikrobene i å gjøre skade. Antistoffer er snedig bygget opp. De består av to like armer som kan gripe fatt i samme struktur på mikrobene. Det betyr at ett antistoff kan binde to like bakterier. Hvordan bindingsstedene er bygget opp varierer fra antistoff til antistoff. Den delen av antistoffet som holder de to armene sammen er derimot den samme på tvers av mange antistoffer. Men også her finnes det flere ulike typer. IgA er en av dem.

IgA antistoffer produseres i tarmveggen og transporteres ut til overflaten gjennom overflatecellene. Bakterier i vevet eller i cellene kan fraktes ut på overflaten sammen med IgA. IgA binder til bakteriene og hindrer dem i å trenge inn i vevet.

IgA antistoffer produseres i tarmveggen og transporteres ut til overflaten gjennom overflatecellene. Bakterier i vevet eller inne i overflatecellene kan fraktes ut på overflaten bundet til IgA. IgA i slimlaget utenpå overflatecellene binder sammen bakteriene i store «klumper» og hindrer dem i å trenge inn i vevet. Bakteriene blir med slimet ut av kroppen.

IgA antistoffer har den unike egenskapen at de kan transporteres tvers gjennom cellene som kler slimhinnene våre. Antistoffer som lages i vevet rett under slimhinnene, kan dermed transporteres ut til overflaten og virke der mikrobene befinner seg. Hvis en mikrobe mot formodning skulle komme seg inn i overflate cellene eller over i vevet, kan IgA binde seg til mikroben og frakte den med ut til overflaten igjen.

Det lages IgA antistoffer under alle kroppens slimhinner (i tarmkanalen, luftveiene, urinveiene). Faktisk er det IgA det antistoffet det lages mest av i kroppen. Som navnet antyder er slimhinnene dekket av et lag med slim. Slimet inneholder rikelig med IgA antistoffer. IgA er vanligvis bundet sammen to og to. Molekylet har derfor fire like armer, som effektivt binder og lager store «klumper» av mikrober og antistoffer. Så i stedet for at mikrobene trenger inn i kroppen, blir de heller skyllet ut med avføringen, hostet opp eller tisset ut av kroppen.

Spedbarn har ikke begynt å lage sine egne antistoffer. De får IgG antistoffer fra mor gjennom overføring i morkaken, mens de får IgA antistoffer fra mor gjennom morsmelken. Det passer jo veldig bra, for IgA antistoffene skal jo nettopp virke i tarmen. Det er forresten IgA antistoffene i melken fra kuer som nettopp har født som gjør at det går an å lage råmelkspudding. Melken inneholder like mye protein som eggehvite, så det er ikke rart den stivner ved oppvarming.

Jeg ble litt skuffet over at mange studenter ikke nevnte IgA i sin eksamensbesvarelse om forsvaret vårt mot bakterier i tarmen. Det holder ikke at immunforsvaret var pensum i forrige semester. Hele poenget er jo at studentene etter hvert skal kunne alt, og derfor også skal kunne trekke veksler på tidligere kunnskap.

God eksamensteknikk er å først ta et raskt fulgeperspektiv over oppgavesettet og skrive ned stikkord (= hjernestorming), før man begynner å svare i detalj. Da kan det hende at også gammel kunnskap, som funksjonen til IgA-antistoffer på kroppens slimhinner, er relevant. I disse eksamenstider er det et godt råd til alle, ikke bare til medisinstudenter.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. mai 2014

 

Spørretime

For noen dager siden fikk jeg mail fra medisinstudent Espen. Det nærmet seg eksamen i ernæring. De var flere som hadde noen spørsmål om cøliaki. Kunne de få treffe meg? Så for to dager siden dukket Espen og Pål opp på kontoret.

Spørsmålet var følgende: Hvorfor slutter kroppen til en cøliakipasient å lage antistoffer mot transglutaminase når hun slutter å spise gluten? Det var et utmerket spørsmål.

Det passer å starte med molekylær gastronomi. Der har kunnskap om kjemiske reaksjoner gjort det mulig å lage helt nye matretter. En slik matrett er biff som består av flere typer kjøtt. Kjøttstykkene er limt sammen med «kjøttlim». Limet består av enzymet transglutaminase.

Enzymet hører med til kroppens reparasjonsmekanismer. Det kan knytte proteiner fysisk sammen, slik at det dannes en barriere mot friskt vev. Ved betennelse øker mengden transglutaminase i vevet. Pasienter med cøliaki som spiser gluten, får en kronisk betennelse i tarmen. Det betyr også at mengden transglutaminase øker i tarmveggen.

Gluten er et proteinnettverk som dannes i en hvetedeig når den eltes. Når vi spiser brød, brytes gluten ned i magesekken og tarmen. Glutenproteinene er uvanlig bygget opp. Det gjør at vi mangler enzymer i tarmen som kan fordøye gluten fullstendig til aminosyrer som transporteres over tarmveggen og inn i kroppen. Den lengste ufordøyde delen av gluten er et 33 aminosyrer langt peptid.

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

1. Transglutaminase (TG) og gluten bindes sammen. 2. B-celler binder TG. 3. TG-gluten taes opp av B-cellen og bindes til HLA. 4. T-celler gjenkjenner HLA+gluten og gir B-cellen hjelp. 5. B-cellen lager antistoffer mot TG

Sammenhengen mellom transglutaminase og cøliaki ble oppdaget da det ble klart at antistoffene mot tarmveggen som fantes hos ubehandlete pasienter, var rettet mot transglutaminase. Det viste seg at aktiviteten til dette enzymet er en nøkkel til å forstå sykdomsprosessen ved cøliaki. I tillegg til å få to proteiner til å henge sammen, kan enzymet også forandre aminosyren glutamin til aminosyren glutamat. I gluten er det uvanlig mye glutamin. Betydningen av det kommer jeg straks tilbake til.

Hos pasienter med cøliaki limes transglutaminase sammen med gluten, så det blir som et nytt protein. B-celler i tarmveggen som kan binde seg til transglutaminase, plukker opp dette nye transglutaminase-glutenproteinet. Inne i B-cellen klippes delene fra hverandre igjen, og biter av gluten blir bundet til gropa på HLA-molekyler og vist fram på overflaten av B-cellene. T-celler som kan reagere på disse HLA-peptid kompleksene vil bli aktivert, og gi B-cellene beskjed om å produsere og skille ut antistoffer. På denne måten blir det en direkte sammenheng mellom antistoff mot transglutaminase og immunreaksjon mot gluten i tarmen hos cøliakipasienter.

Når pasienter med cøliaki slutter å spise gluten, vil det ikke lenger dannes transglutaminase-glutenprotein i tarmen. B-cellene som lager transglutaminase-antistoffene vil derfor ikke lenger vise fram glutenpeptider til T-celler, og får dermed ikke den nødvendige hjelpen til å lage mer antistoffer.

Pål og Espen hadde et oppfølgingsspørsmål da jeg var kommet så langt: Det er nesten bare personer som har HLA-DQ2.5 som får cøliaki. Hvorfor er det slik? Transglutaminase binder seg ikke bare til gluten, det forandrer også mange av glutaminene i gluten til glutamat. De to aminosyrene likner hverandre, men glutamat er mer «potent», fordi den har en elektrisk ladning. Transglutaminase-behandlet gluten binder seg derfor spesielt godt til HLA-DQ2.5, men ikke til de fleste andre HLA-molekyler.

Det er morsomt med studenter som stiller spørsmål til det de har lest og hørt. Denne uken har det blitt påpekt at norske studenter er for slappe. Den største utfordringen slik jeg ser det, er at studentene ikke er nysgjerrige nok. For 16-17 år siden hadde vi ikke svarene på Pål og Espens spørsmål. Mange spørsmål i immunologien har fortsatt ikke svar. Vi trenger flere studenter som stiller spørsmål og helst også er med og leter etter svar der de fortsatt mangler.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. mars 2014

Luft

Moren min begynte å bake brød i 1970 eller deromkring. Det var en motesak å bake selv, og mor ville ikke være dårligere enn venninnene. Uheldigvis gjorde hun en av de vanligste nybegynnerfeilene, hun brukte for varm deigvæske så gjæren døde. Resultatet var at brødet ikke hevet, og ble nærmest uspiselig.

Genene våre er oppskrifter på proteiner i kroppen. Hvis et gen endres, kan resultatet bli at proteinet ikke lenger fungerer. På samme måte som moren min lærte mye om brødbaking ved å gjøre en kritisk feil, kan man lære veldig mye om hvordan kroppen fungerer gjennom å undersøke de feilene som fra tid til annen oppstår spontant i et gen.

Da jeg var ung forskerspire, var det et stort uløst spørsmål hvordan T-cellene kunne bli eksponert for alle mulige proteiner i brisselen eller thymus. Thymus er stedet der T-cellene lærer å skille kroppens egne proteiner fra alt annet. Hvordan kunne T-cellene lære om dette skillet uten å faktisk møte alle kroppens egne proteiner? Det fantes noen få holdepunkter for at thymus var et helt spesielt sted, der celler faktisk leste av og brukte store deler av arvemassen faktisk. Dette var i motsetning til de aller fleste andre celler i kroppen som bare bruker et begrenset antall gener til en hver tid.

Svaret på dette mysteriet fikk man ikke før forskerne undersøkte noen familier der det var flere tilfelle av barn og unge som hadde flere ulike autoimmune sykdommer på en gang. Tilstanden var åpenbart arvelig, og det viste seg at pasientene hadde en mutasjon i et gen som ble døpt AIRE, autoimmune regulator.

AIRE-proteinet er en transkripsjonsfaktor som binder seg direkte til DNA. Slike proteiner gjør at gen-oppskriftene blir aktivert. Det blir akkurat som om kokeboken blir åpnet og noen begynner å bake brød og muffins etter de oppskriftene boken er slått opp på. Det spesielle med AIRE er at dette proteiner virker først og fremst i thymus og bare i den delen av thymus der T-cellene blir testet for om de har forstått forskjellen på fremmed og eget protein. AIRE aktiverer hele grupper av gener på en gang. Disse genene er ellers normalt ellers bare blir brukt i spesialiserte celler i kroppen, for eksempel hormonproduserende celler.

Ved at AIRE skrur på mange ulike gener i thymus, kan T-celler sjekkes for om de reagerer på proteiner som ellers bare finnes i utvalgte celler i kroppen. Hos personer som mangler AIRE, vil T-cellene ikke bli eksponert for slike proteiner før de slippes ut av thymus som modne celler. Det kan forklare hvorfor denne genmangelen gir så stor risiko for å utvikle mange ulike autoimmune sykdommer. T-cellene er rett og slett ikke godt nok testet ut i thymus før de slippes ut i resten av kroppen.

Mor fikk til brødbakingen etter hvert, slik at vi fikk luftige og fine hjemmelagete brødskiver til skolematpakken. Dessverre er det ikke like enkelt å rette på en medfødt genfeil, selv om slike feil kan gi svært nyttig informasjon om hvordan kroppen (og immunforsvaret) fungerer normalt.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. januar 2014

In medias res

Da jeg gikk på folkeskolen, lærte vi ulike teknikker for å skrive skjønnlitterær stil. En av metodene het «In medias res«. Da begynner man å skrive midt i handlingsforløpet, uten nærmere forklaring på hva som har skjedd tidligere.

Jeg kom til å tenke på dette i forbindelse med autoimmune sykdommer der immunforsvaret angriper kroppen selv. Det er først når angrepet gir symptomer, at vi kan studere sykdommen. Derfor er det fortsatt ofte uklart hvordan slike sykdommer starter, og hva det er som får immunforsvaret til å angripe eget vev.

Nervetrådene er pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

For at nervesignalet skal komme fort fram, er nervetråder pakket inn i fettputer eller myelin. Ved MS blir disse putene stedvis borte. Vi tror immunceller bidrar til tapet. Enten ved direkte angrep på myelinet, eller som et resultat av en betennelse i nærheten av myelinet.

Ett eksempel er nervesykdommen multippel sklerose (MS). Sykdommen er den viktigste årsaken til invaliditet hos unge voksne og rammer omtrent 300 nye nordmenn årlig. Pasientene får flekkvist tap av myelin, eller fettisoleringen rundt nervetrådene i hjernen og ryggmargen. Uten isoleringen kommer ikke de elektriske signalene fra hjernen ut til kroppen, og pasienten kan få lammelser.

Vanligvis er det få T- og B-celler i hjernen og ryggmargen. De som finnes er stort sett på kortvarige besøk for å sjekke at alt er i orden. Hos MS-pasienter er det flere slike immunceller i hjernen enn normalt. Vi tror at MS skyldes at immuncellene enten angriper myelinet direkte eller at de lager små betennelser i nærheten som skader myelinet. Men vi vet fortsatt ikke hva immuncellene reagerer på og hva som får dem til å bli værende i hjernen.

Når pasientene får diagnosen, har de allerede hatt sykdommen en god stund. Det er lite i pasientenes forhistorie som peker på en felles utløsende faktor. Det nærmeste vi hittil har kommet er at så å si samtlige MS-pasienter har hatt Epstein-Barr virus. Blant folk flest er det «bare» ni av 10 som har hatt dette viruset.

Vi vet også at gener disponerer. Seks av 10 med MS har genet for et bestemt HLA-molekyl, nemlig HLA-DR2, mens tre av 10 friske har dette genet. I tillegg kjenner vi nå over 100 genvarianter som hver for seg bidrar litt til økt risiko for MS. Men ikke noe av dette kan forklare nøyaktig hva det er immuncellene reagerer på i hjernen og som er årsak til sykdommen.

Det minner om fortellinger som begynner «in medias res». Du får kanskje noen ledetråder bakover. Men hvis ikke den allvitende forfatteren etter hvert avslører hva som har ført til den aktuelle situasjonen, må du selv gjette hva som har skjedd. Da er det gjerne flere mulige hendelsesforløp som kan gi samme resultatet.

Noen av hendelsesforløpene vi kan tenke oss ved MS, er undersøkt hos forsøksdyr. Vi vet derfor at noen virus hos mus med bestemte «HLA»-molekyler kan gi MS-liknende sykdom. Hvis mus «vaksineres» med proteiner fra myelinet i hjernen, vil mus med bestemte gener få MS-liknende sykdom. Det er også laget «menneskelige» mus, som har fått immungener fra MS-pasienter. Forsøk i disse musene viste at noen T-celler som reagerer på Epstein-Barr virus, også reagerer på myelin.

For en god fortelling er det ikke alltid nødvendig å vite hvorfor det startet. Det viktigste er hva som skjer etterpå. Og når det gjelder pasienter med nyoppdaget MS er det bedre utsikter enn tidligere. Selv om vi ikke vet hva de sykdomsframkallende T-cellene reagerer på, kan vi hindre dem i å fortsette å komme inn i hjernen hos pasientene. Det har vist seg å forebygge nye angrep på myelinet.

Så selv om vi veldig gjerne vil vite hva som er den egentlige årsaken til MS, vet vi allerede nok til å gi bedre behandling av pasientene enn bare for noen ganske få år tilbake.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 8. januar 2014

Klesavdelingen

I flere år ledet jeg loppemarkedet til Lilleborg skoles musikkorps. Vi samlet lopper fra nabolaget fredag ettermiddag, og solgte dem lørdag og søndag. Mitt hjertebarn var klesavdelingen. Omsetningen var formidabel fordi alle klærne var sortert og avdelingen var ryddig og oversiktelig. Gjenbruk av klær er ressursbesparende og bærekraftig. I medisinen kan gjenbruk av skreddersydde antistoffer også være livreddende.

Jeg har ofte tatt vaksiner før reiser til Afrika. Tidligere inkluderte dette en drøy sprøyte med gammaglobulin i hoftemuskelen. Det var mot hepatitt A virus som gir leverbetennelse. Sykdommen var vanlig i Norge før og under 2. verdenskrig.

Gammaglobulin er det samme som antistoffer eller immunglobulin. Det blir framstilt fra blod fra tusenvis av blodgivere, og representerer derfor summen av antistoffer produsert i kroppen til alle menneskene i en gjennomsnittlig norsk småby. For at gammaglobulin skal beskytte mot hepatitt A er det nødvendig at endel av disse blodgiverne faktisk har dannet antistoffer mot hepatitt A.

Antistoffer har en begrenset levetid, typisk 3 måneder. Injeksjonen med gammaglobulin må derfor gjentas regelmessig for å gi beskyttelse. Fordi antistoffene tilføres utenifra, kalles denne vaksineringsmetoden for passiv immunisering. Det minner om overføringen av antistoffer fra mor til barn før fødselen.

Nå finnes det vaksine mot hepatitt A, så nå lager jeg antistoffene jeg trenger selv. Gammaglobulin før Afrikatur er historie. Men fortsatt har antistoffer fra blodgivere en plass i behandling av pasienter som ikke danner nok antistoffer selv. Det kan være mange grunner til at antistoffproduksjonen svikter. Den mest opplagte er at man mangler B-cellene som lager antistoffer. Problemet blir merkbart hos babyer når antistoffene som ble overført fra moren er forsvunnet fra kroppen. Slike barn har hyppigere infeksjoner enn andre.

Men for å lage store mengder antistoffer, er det mye som skal fungere. B-celler som har laget skreddersydde antistoffer mot en bestemt mikrobe, må gjøres om til antistoff-fabrikker, såkalte plasmaceller. Plasmaceller har som eneste oppgave å produsere store mengder av det ferdige antistoffet.

Plasmaceller lever imidlertid ikke lenge. For å gjenkjenne mikrober kroppen har møtt før, må derfor noen av de stimulerte B-cellene også utvikle seg til langlivete hukommelsesceller. Når en slik celle blir stimulert på nytt av samme mikrobe, vil den raskt starte ny produksjon av antistoffer slik at mikroben fjernes før vi har merket at den prøvde seg på nytt.

Hos noen personer er det for lav produksjon av antistoffer til at kroppen klarer å forsvare seg effektivt mot mikrober. Resultatet er stadig tilbakevendende infeksjoner. Det kan være mange årsaker til at produksjonen av antistoff svikter. Foreløpig er disse årsakene også dårlig forstått. For eksempel vil både mangelfull utvikling av plasmaceller og av hukommelsesceller gi dårlig produksjon av antistoffer. Slike pasienter kan hjelpes med regelmessige injeksjoner av immunglobulin fra blodgivere.

Blodgivere gir blod til flere på en gang. Blodet separeres i røde blodceller, blodplater og plasma. Plasma deles opp i ulike proteinfraksjoner: immunglobulin, albumin og koagulasjonsfaktorer. Pasientene får bare den delen av blodet de har behov for.

Blodgivere gir blod til flere på en gang. Blodet separeres i røde blodceller, blodplater og plasma. Plasma deles opp i ulike proteinfraksjoner: immunglobulin, albumin og koagulasjonsfaktorer. Pasientene får bare den delen av blodet de har behov for.

Og der er jeg tilbake til klesavdelingen igjen. Loppegeneraler kan lære mye av blodbanken. Blodbanken samler inn blod fra tusenvis av frivillige givere hvert år. Blod består av både røde blodceller, blodplater, plasmaproteiner og antistoffer. Tidligere skjedde det at pasienter fikk overført slikt fullblod direkte fra giver. Men i mange år nå har blodbanken «sortert» blodet, og pasientene får bare akkurat det de trenger. For pasienter med immunsvikt betyr det at de kan få et tilnærmet normalt liv, med antistoffer renset fra blodet til tusenvis av blodgivere. Det er ikke skreddersøm riktignok, men også «brukte klær» har bruksverdi og kan komme til nytte for andre.

Så mitt beste råd til nåværende og framtidige loppegeneraler er: Sorter og presenter loppene på en ordentlig måte. Da får dere størst utbytte av gavene dere har fått, og flest mulig brukte klær får en ny og lykkelig eier.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 13. november 2013

Overvåkningssamfunnet

Nylig ble en nordmann knyttet til terroranslaget i Kenya. Når fienden kommer innenfra, ser ut som oss, oppfører seg som oss og snakker som oss, hvordan skal Politiets sikkerthetstjeneste oppdage faren da? Når fienden er kreft eller ukontrollert cellevekst, er det en sak for immunforsvaret. Men problemstillingen immunforsvaret står overfor, minner om den PST står overfor.

Immunforsvaret er trent for å skille eget vev fra alt annet. Kreft utvikler seg fra én enkelt celle som en vakker dag begynner å oppføre seg litt annerledes. Cellen og dens etterkommere deler seg raskere eller lever lengre enn de normale cellene gjør. Uansett er de første kreftcellene nærmest helt like de normale nabocellene. Hvordan kan immunforsvaret oppdage slike celler før de blir til en livstruende kreftsykdom?

Kreftceller oppstår fordi det skjer tilfeldige endringer, mutasjoner, i cellenes gener. Slike endringer i genene kan gi små endringer i sammensetningen av cellens proteiner.

Alle proteiner inne i en celle kan bli vist fram stykkevis og delt på overflaten av cellene, bundet til gropa på HLA-molekyler. Hvis en av disse proteinbitene inneholder en endring, vil det for immunforsvaret framstå som noe «fremmed», som en hvilken som helst mikrobe.

Det er likevel langt fra sikkert at immunforsvaret vil reagere på kreftceller som viser fram kreftspesifikke proteinbiter. Fordi det er så viktig at immunforsvaret ikke går til angrep på eget vev, er det lagt inn en rekke sikkerhetsmekanismer for å unngå at immunforsvaret reagerer i utide. Det bidrar til at kreftceller i starten av en kreftsydom ofte slipper under immunforsvarets radar fordi det mangler informasjon om at situasjonen kan være farlig.

"Alle" proteiner inne i en celle vil bli vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler kan komme iforbindelse med celledød, hvis kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

«Alle» proteiner inne i en celle blir vist fram på overflaten av cellen som peptider bundet til HLA-molekyler. Hvis et protein endres som følge av en genmutasjon, kan dette gi nye peptid/HLA komplekser på celleoverflaten. T-cellene trenger imidlertid tilleggsinformasjon om mulig fare for å reagere. Faresignaler frigjøres ved celledød, når kreftceller dør av sult eller kreftbehandling.

Den første virkelige sjansen til å oppdage trusselen er når kreftcellene er blitt så mange at det ikke lenger er nok å snylte på eksisterende blodforsyning. Noen av kreftcellene vil da dø av sult. De døde cellene slipper ut signaler som immunforsvarets antigenpresenterende celler oppfatter som tegn på fare. Først da vil T-cellene kunne bli stimulert til å angripe kreftcellene som om de var virusinfisert.

Hvor mange av oss som har tilløp til kreft som aldri blir noe av fordi immunforsvaret slår kreften tilbake, vet vi strengt tatt ikke. Vi merker ingen ting til så små kreftsvulster, og immunforsvarets innsats er heller ikke merkbar. Men vi vet at hvis immunsystemet dempes med medisiner, for eksempel etter en organtransplantasjon, øker risikoen for å få kreft. Også pasienter med immunsvikt på grunn av HIV har økt risiko for å få kreft.

Vi vet også nå at det er en sammenheng mellom hvor lenge en pasient lever etter en kreftoperasjon og hvor mange CD8+ T-celler det fantes i kreftsvulsten på operasjonstidspunktet. Jo flere T-celler som har infiltrert kreftsvulsten, jo bedre leveutsikter har pasienten.

Kunnskapen om hvordan immunforsvaret registrerer fare er bare få år gammel, men har allerede gitt mye viktig innsikt av betydning for kreft. Ikke rart da at kreftlegene nå ser etter muligheter for å utnytte immunforsvaret for bedre å behandle pasienter med kreft.

PST var bekymret for og hadde forebyggende samtaler med den terrormistenkte nordmannen allerede for tre år siden. I 2002 beskrev Stephen Spielberg i sin film Minority Report et framtidssamfunn der synske peker ut kommende mordere som blir arrestert før de rekker å begå lovbrudd. Et slikt overvåkningssamfunn håper jeg aldri blir en realitet. I immunforsvarssammenheng ville det blitt kalt en autoimmun sykdom.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 25. oktober 2013

Doffen

Den insisterende guttungen Doffen, er blant klassikerne i norsk radiohistorie. Sketsjen der Doffen vil vite hva leveren gjør, er en studie i bortforklaringens kunst. Onkelen prøver fortvilet å pense samtalen over på en annen kroppsdel, men Doffen gir seg ikke. «Men hva GJØR leveren, da?»

Leveren er kroppens største kjertel. Den ligger oppunder ribbeina på høyre side, og kan vanligvis hverken sees eller kjennes. Leveren har direkte forbindelse med tarmen, og mye av det leveren gjør er knyttet til maten vi spiser. Faktisk er det slik at alt blodet fra tarmen må gjennom leveren før det får slippe ut i resten av kroppen.

Blodet fra tarmen strømmer gjennom leveren slik at hver levercelle kommer i berøring med blodplasmaet. Dette gir leveren direkte kontakt med alle næringsstoffene fra tarmen. Men kanskje like viktig er det at leveren også får førstehåndskontakt med alle skadelige stoffer som kommer med blodet fra tarmen. Noe av dette er kjemiske stoffer, for eksempel medisiner, som leveren bryter ned og skiller ut i gallen. Og noe er mikrober eller biter av mikrober fra tarmen. I blodårene i leveren sitter det derfor tallrike makrofager klar til å fange opp slike tegn på infeksjon.

Men leveren er også viktig fordi den lager mange av proteinene som blodet består av. Leveren er rett og slett en stor fabrikk, der levercellene importerer byggesteiner fra og eksporterer ferdige proteiner til blodplasma. Blant annet lager leveren mange av komplementproteinene. Så selv om ikke leveren er et immunologisk organ, spiller den en viktig rolle både som tilrettelegger og vaktsentral.

Et eksempel på det siste er vel kjent for alle som har tatt seg en tur til fastlegen med feber. På fem minutter kan hun teste om sykdommen mest sannsynlig skyldes en bakterieinfeksjon, ved å måle C-reaktivt protein (CRP) i en blodprøve. CRP skilles ut av leveren bare noen timer etter at bakterier har kommet inn i kroppen, og produksjonen fortsetter så lenge infeksjonen pågår.

Bakterier stimulerer makrofager til å lage IL-6. IL-6 får leveren til å produsere CRP. CRP hjelper makrofagene å fjerne bakteriene.

Bakterier stimulerer makrofager til å lage IL-6. IL-6 får leveren til å produsere CRP. CRP hjelper makrofagene å fjerne bakteriene.

CRP er en del av det medfødte immunforsvaret. CRP er bygget opp av fem like, kuleformete proteiner, satt sammen i en sirkel. Hver kule kan binde en bakterie. Det aktiverer komplement, så bakterien blir gjennomhullet og drept. Det gjør også at makrofager lettere spiser bakteriene. På samme måte som antistoffer, kan CRP nøytralisere bakterier ved å binde flere på én gang. Men i motsetning til antistoffer, er CRP forhåndprogrammert til å gjenkjenne bare  én type struktur, et spesielt fettstoff, fosfocholin. Fosfocholin finnes særlig i bakterieveggen, men også på døende kroppsceller. CRP bidrar derfor også til at makrofager spiser og fjerner døde kroppsceller.

Hvordan vet leveren at det er behov for å skru på produksjonen av CRP? Signalet kommer hovedsakelig fra IL-6, et cellehormon eller cytokin som blant annet skilles ut av makrofager i møte med bakterier eller vevsskade. Leverceller har reseptorer for IL-6 og merker derfor om IL-6 nivået i blodet øker. Grunnen til at CRP ikke øker også ved virusinfeksjoner, er at en virusinfeksjon ikke stimulerer produksjon av IL-6 på samme måte som bakterier gjør.

Jeg har stor sympati for Doffens onkel som ikke klarte å svare sin nysgjerrige nevø. Leverens oppgaver er så mangfoldige, at det er vanskelig å gi et kort svar på hva den gjør. Selv liker jeg å tenke på leveren som en portner, den siste grensepasseringen for alt som skal inn i kroppen via blodet. Ikke så rart da at leveren også bidrar til immunforsvaret.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 12. oktober 2013

Snusfornuftig

«Om man inviterer en jente på date på en restaurant, betaler man for henne da?» spurte Mats på twitter i går. Mitt umiddelbare svar var: «Nei, norske jenter betaler middagen sin selv». Kvinner skal ikke sette seg i et avhengighetsforhold til en mann allerede fra første date. Det finnes det også gode immunologiske argumenter for.

I kroppens evige kamp for å overleve er det å fostre opp levedyktige unger en viktig målestokk på suksess. Vi mennesker får ikke mange barn, og de må klare seg med de genene de har arvet, gjennom et ganske langt liv. Bakteriene som omgir oss, derimot, mangfoldiggjør seg rasende fort. De har derfor mye bedre muligheter til å få levedyktig avkom, med gener som er best mulig tilpasset miljøet her og nå.

Immunforsvarets viktigste løsning på denne utfordringen er B-cellene, som lager antistoffer, og T-cellene, som blant annet dreper virusinfiserte celler. Disse to celletypene har reseptorer på celleoverflaten som i prinsippet kan gjenkjenne alle mulige mikrober. I praksis finnes det likevel en begrensning, og det er at T- og B-cellene ikke må reagere på kroppens eget vev.

Hva har dette med dating å gjøre? Ganske mye, faktisk. T-cellene kan bare oppdage mikrober indirekte, ved at biter av mikrobene i form av peptider bindes i gropa på HLA-molekyler på overflaten av andre celler. HLA-genene er blant de mest mangfoldige vi har. Vi kjenner nå tusenvis av ulike varianter, som hver kan binde litt ulike typer peptider. Hver og en av oss har imidlertid bare ca 12 HLA-molekyler, seks fra far og seks fra mor.

Det er en klokkeformet sammeheng mellom grad av "fitness" (altså evne til å overleve og få levedyktige barn) og antall HLA-molekyler

Det er en klokkeformet sammeheng mellom grad av «fitness» (altså evne til å overleve og få levedyktige barn) og antall HLA-molekyler.  Omtrent 12 HLA-molekyler gir optimal fitness.

Jo flere ulike HLA-molekyler du har, jo flere ulike mikrobepeptider vil kunne bli vist fram til T-cellene dine. Det betyr større sjanse for å reagere på en bestemt mikrobe. Baksiden av medaljen er at også flere ulike peptider fra kroppen selv vil bli bundet og vist fram til T-cellene. T-celler som reagerer på HLA+egne peptider slipper ikke ut av  «eliteskolen» i thymus. Det betyr derfor at jo flere HLA-molekyler man har, jo flere T-celler blir fjernet i thymus og kommer aldri ut i blodet. Det vil gi færre T-celler som kan reagere hvis det skulle komme en mikrobe inn i kroppen og dermed dårligere mulighet til å overleve.

Konklusjonen på denne balansegangen mellom forsvarsevne og autoreaktivitet er derfor at hver av oss gir en pakke på seks HLA-gener til våre barn, de andre seks må komme fra den andre forelderen. Hvis partneren tilfeldigvis har samme HLA-molekyler som du har, vil det si at barna dine vil kunne få færre ulike HLA-molekyler og dermed litt dårligere evne til å oppdage og reagere på mange ulike mikrober.

Er det mulig å gjøre strategiske partnervalg basert på HLA-sammensetning? Ting kan tyde på det. I et etterhvert berømt forsøk ble en gruppe mannlige studenter bedt om å gå med samme T-skjorte i tre dager, uten å vaske seg eller bruke deodorant. En gruppe kvinnelige studenter fikk så lukte på T-skjortene og peke ut den de foretrakk. Det viste seg at kvinnene foretrakk lukten av menn med HLA-molekyler forskjellig fra dem selv.

Akkurat hva det er som gjør at ulike HLA-molekyler gir ulik kroppslukt, er det ingen som vet sikkert. En mulighet kan være at bakteriesammensetningen på huden påvirkes av immunforsvaret og dermed indirekte av HLA-molekylene. En annen mulighet er at ulike små duftmolekyler fanges opp i de ulike gropene på HLA-molekylene.

Uansett er konklusjonen her: Betal din del av regningen på første date. Det gjelder å holde nesen åpen og hodet kaldt når potensiell ny partner skal vurderes. Hvis du blir spandert på, vil det gi bindinger som kan forkludre tolkningen av duft-testen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 2. oktober 2013

Hospitalstafetten

Da Rikshospitalet lå i Pilestredet, var det hospitalstafett hver vår. Jeg deltok èn gang. Min etappe var 200 m rundt medisinsk avdeling. Jeg hadde blodsmak i munnen da jeg vekslet med neste mann. Samme ettermiddag oppdaget jeg petekkier på leggene. Petekkier!! Knappenålstore blødninger i huden som ikke lar seg presse bort ved trykk mot huden.

Petekkier er et varsko om at noe er alvorlig galt. Det betyr at blodets evne til å reparere skader i de minste blodårene er forstyrret. En person med høy feber og petekkier må legges inn på sykehuset øyeblikkelig. Prikkene er så små at det gjerne er legen som oppdager dem først.

En av de aller mest skremmende sykdommene vi har begynner gjerne med influensaliknende symptomer hos en tidligere frisk person. I løpet av noen timer stiger feberen, pasienten får kanskje vondt i hodet og nakken, og blir tydelig sykdomspåvirket. Legen oppdager petekkier og at pasienten ikke klarer å bøye nakken, og mistenker hjernehinnebetennelse. En slik pasient trenger øyeblikkelig innleggelse på sykehus.

Meningokokker (MC) slipper ut små biter av bakterieveggen (LOS) som aktiverer blodets makrofager (Mo). Det fører til massivt utslipp av betennelses stoffer, som TNFalpha. Meningokokkene fører også til små blodpropper og blødninger (petekkier).

Meningokokker (MC) slipper ut små biter av bakterieveggen (LOS) som aktiverer blodets makrofager (Mo). Det fører til massivt utslipp av betennelsesstoffer, som TNFalpha. Det påvirker karveggen og blodtrykket faller.  Meningokokkene fører også til små blodpropper og blødninger (petekkier). Når dette skjer i hele kroppen samtidig, er effekten helt ødeleggende, og pasienten er i stor livsfare.

En vanlig årsak til hjernhinnebetennelse er meningokokker. Disse bakteriene har en forkjærlighet for hjernehinnene, slik at de gjerne lager betennelse rundt hjernen. Meningokokker er ofte omgitt av en kapsel av sukkermolekyler. Det gjør dem mindre følsomme for komplement, som ellers effektivt dreper bakterier. Hvis meningokokkene kommer inn i blodbanen, slipper de fra seg mange små biter av bakterieveggen som utløser massiv aktivering av immunforsvarets celler. Det gir også små blodpropper mange steder i kroppen, så stoffene som reparerer småskadene som hele tiden dannes i kroppen blir brukt opp. Meningokokker i blodet vil derfor gi både blodtrykksfall og små blødninger, som er synlige som petekkier. Uten penicillinbehandling vil de aller fleste dø i løpet av kort tid.

Hvor kommer meningokokkene fra? Bakterien finnes bare hos mennesker. Men hvordan kan en bakterie som så raskt overvelder verten overleve selv? Svaret er at mange av oss i perioder har meningokokker i luftveiene, uten å bli syke. Mange har dannet antistoffer mot meningokokkene, som hindrer bakteriene i å trenge videre inn i kroppen. Hjernehinnebetennelse er derfor mest vanlig hos barn og unge, som ennå ikke har blitt immune mot bakterien. Og som gjerne utveksler sekreter fra munn og svelg. 

Det finnes flere ulike varianter av meningokokker, avhengig av hvilke sukkermolekyler de har på overflaten. Det har gjort det vanskelig å lage en vaksine som gir beskyttelse mot alle mulige meningokokker. Jeg nølte likevel ikke da det i vinter kom brev fra bydelen om at Folkehelseinstituttet nå anbefaler at ”ungdom som skal delta aktivt i russefeiring til våren vurdererå vaksinere seg med meningokokk A+C+W135+Y-konjugatvaksine». Min russ ble vaksinert.

Jeg skjønte selvsagt at jeg ikke hadde fått meningitt av å løpe hospitalstafetten den gangen. Min tolkning ble at jeg var i så dårlig form at jeg hadde sprunget på meg både blodsmak i munnen og småblødninger på leggene. Så skulle du gjerne ha sett en petekkie før det blir alvor: ta en kikk på leggene etter en virkelig kraftig fysisk utskeielse. Kanskje finner du da en liten rødblå prikk i huden på leggene som ikke lar seg klemme vekk.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 20. september 2013