Haugesund-Henningsvær

I dag åpner Den norske filmfestivalen. For første gang på mange år er jeg ikke i Haugesund denne siste helgen i sommerferien og ser åpningsfilmen sammen med gode venner. I stedet er jeg hjemme og forbereder vitenskapelig møte i Henningsvær neste helg.

Filmfestivaler og vitenskapelige møter har mye til felles. Men der viktige filmfestivaler får bred dekning i allmenne media i Norge, er vitenskapelige møter som oftest en godt bevart hemmelighet for alle andre enn dem som er eller kunne ha vært deltagere på møtene, selv når møtet foregår i Norge.

Helt fra immunologiens aller spedeste barndom på slutten av 1800-tallet har forskerne møttes på internasjonale møter og lagt fram sine nyeste resultater. For forskere er slike møter minst like viktige som filmfestivaler er for filmfolk. Møtene har bidratt til å etablere ny kunnskap og utvikling av felles begreper og en felles forståelse av immunologi som fag.

De vitenskapelige møtene har mange likhetstrekk med filmfestivaler: I hovedprogrammet på en stor internasjonal filmfestival presenteres nye filmer laget av de største og viktigste regissørene. Ofte er disse regissørene internasjonale superkjendiser, og de har mange dyktige medarbeidere som bidrar til at regissørene klarer å lage så gode filmer som de gjør.

På samme måte har vitenskapelige møter et hovedprogram der de største og viktigste forskerne holder foredrag der de presenterer sine nyeste resultater. Disse forskerne er ofte superkjendiser i fagmiljøet og har mange dyktige medarbeidere som bidrar til at forskeren får fram så mange nye og viktige forskningsresultater.

Men vitenskapelige møter kan bli for store. En viktig grunn til å delta på vitenskapelige møter er å kunne treffe dyktige forskere i samme fagfelt, for å hente inspirasjon, lære nytt og kanskje «pitche» ideer til nye forsøk eller samarbeid. De beste møtene jeg har deltatt på er derfor små og gjerne lagt litt utenfor allfarvei, slik at alle som deltar faktisk er tilstede og tilgjengelige under hele møtet.

For tredje gang møtes verdens ledende immunologer til Lofoten

Dette er en viktig grunn til at jeg for tredje gang på ti år har påtatt meg å arrangere et vitenskapelig møte i immunologi i Henningsvær i Lofoten. I år er temaet hvordan gener påvirker aktivering av immunceller og hva dette kan bety for utvikling av autoimmune sykdommer. Noen av de største forskningsstjernene innenfor feltet kommer. En av dem er Peter Parham, som blant annet forsker på hvorfor det fnnes så mange ulike HLA-varianter. En annen er Antonio Lanzavecchia som undersøker dannelsen av antistoffer  knyttet til infeksjoner og autoimmunitet.

I tre dager skal 80 forskere i immunologi og genetikk fra hele verden være samlet i Festiviteten i Henningsvær. Vi skal høre om de aller nyeste forskningsresultatene og diskutere hva som er den mest lovende veien videre for å forstå hvorfor noen får autoimmune sykdommer og kreft, mens andre med de samme genene ikke blir syke.

Noe av tiden i Henningsvær vil bli brukt til utendørs aktiviteter, som fisketur eller fjelltur, der diskusjonene vil fortsette i mer uformelle former. På vei opp til Glomtinden eller ut på fiskefeltet vil det bli knyttet kontakter som vil åpne for «nye ideer, nye løsninger» og mulige framtidige forskningssamarbeid.

Så selv om jeg går glipp av «Bølgen» i Haugesund i dag, blir de neste dagene fullpakket med nye og spennende forskningsresultater, og samvær med noen av verdens beste forskere. Noe av det vi kommer til å høre om, vil jeg etter hvert også skrive om her på bloggen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 16. august 2015

Norway Cup

Norway Cup er nettopp avsluttet. I en uke har barn og unge kledd i fargerike fotballdrakter kjempet om ballen mens håpefulle foreldre og trofaste supportere har stått på sidelinjen og heiet. Det får meg til å tenke på hva antistoffer kan brukes til.

Antistoffer kan sammenliknes med klær. Antistoffer er skreddersydd, for å passe nøyaktig til den bestemte strukturen de kan binde seg til. Antistoffer er proteiner som i utgangspunktet er fargeløse, men som forskningsinstrument er det uvurderlig viktig at antistoffer kan påhektes en merkelapp og dermed få farge.

Kroppen lager vanligvis antistoffer rettet mot mikrobene vi møter. Etter en infeksjon vil en enkel blodprøve inneholde rikelig med antistoffer mot mikroben. Men kroppens B-celler kan i prinsippet lage antistoffer mot alle strukturer som normalt ikke finnes i kroppen.

Selv om mennesker, kaniner og mus biologisk sett i hovedtrekk er like, er det mange nok forskjeller til at B-cellene i mus eller kaniner kan lage antistoffer mot celler eller proteiner fra mennesker. Dette har forskerne utnyttet i mange tiår.

Nå finnes det et enormt utvalg av antistoffer som brukes for å studere kroppens celler og vev. Vi har for eksempel mange ulike antistoffer mot alle immunforsvarets celler, slik at vi nå kan kjenne dem igjen i en vevsprøve for eksempel.

Antistoffer kan merkes med ulike farger og brukes for å påvise celler og strukturer i en vevsprøve.

Antistoffer kan merkes med ulike fluorescerende farger og brukes for å påvise celler og strukturer i en vevsprøve ved hjelp av fluorescensmikroskopi. Hvilke farger som kombineres avgjøres hovedsakelig av hvilke lasere mikroskopet har og  hvilke merkete antistoffer forskeren har tilgjengelig for øyeblikket.

Ved å merke et antistoff mot T-celler med en farge som lyser rødt, og tilsvarende å merke et antistoff mot B-celler med en farge som lyser grønt, kan man i mikroskop lett se hvor grønne og røde celler befinner seg i en vevsprøve. Det blir som å være på Norway Cup: Det eneste du trenger å tenke på i øyeblikket er at laget ditt har grønne drakter og motstanderen røde drakter. T-cellene er røde og B-cellene er grønne, bokstavelig talt. Men det kunne like gjerne vært motsatt.

Alle fotball-lag har minst to sett drakter i ulike farger. Da er det aldri noe problem hvis en møter et lag med omtrent samme draktfarge som en selv. På same måte kan forskerne gi samme antistoff ulike farger, slik at det kan kombineres med et annet antistoff uavhengig av hvilken farge dette antistoffet er merket med. Det som begrenser hvor mange farger som kan brukes i ett forsøk, er instrumentet som brukes for å skille fargene fra hverandre.

De aller fleste moderne laboratorier har nå mikroskoper som gjør det mulig å undersøke en håndfull farger i ett enkelt forsøk. Men nylig er det kommet instrumenter* som kan analysere 50-60 ulike «farger» på en gang. Det vil si at det er mulig å skille mellom 50-60 ulike antistoffer i ett forsøk. Det gjør at vi ikke bare kan vi fastslå hvor mange T-celler og B-celler det finnes i en blodprøve, men vi kan også avgjøre nærmere hvilke egenskaper disse cellene har.

For å holde meg til Norway Cup sammenlikningen: Istedet for å bare følge med på en enkelt fotballkamp om gangen, kan forskerne nå holde orden på 20-30 fotballkamper på en gang!

Så fotball og biomedisinsk forskning følger samme prinsipp. Både spillerne i en fotballkamp og ulike antistoffer brukt samtidig på samme prøve må ha ulik farge slik at vi ser hvor spillere eller antistoffer befinner seg. Kombinert med mikroskopering av vevsprøver, gjør fargete antistoffer biomedisinsk forskning til en visuell fest, som ofte er like spennende og fargerik som Norway Cup (synes jeg da).

*CyTOF teknologi er foreløpig bare er tilgjengelig noen få steder i verden, men i disse dager blir det første instrumentet installert ved Oslo Universitetssykehus.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 4. august 2015

Flokken min

Rett før jul startet et utbrudd av meslinger i Disneyland i California. Siden har det vært tilfeller av meslinger også i andre vestlige land, inkludert Norge. Det har ført til at media, helsemyndigheter og politikere i hele vinter har snakket om vaksiner.

Siden meslinger ble tatt inn i barnevaksinasjonsprogrammet i 1969, er denne svært smittsomme virussykdommen nærmest utryddet i Norge. Hvorfor dukker den opp igjen nå? Deltagelse i barnevaksinasjonsprogrammet er frivillig. I de senere årene har stadig flere foreldre valgt å takke nei til tilbudet om vaksiner.

Hvor smittsom en mikrobe er beregnes ved å telle hvor mange personer som hver pasient har smittet. Meslinger er en av de aller mest smittsomme sykdommene. Man regner med at hver pasient kan smitte 14-18 andre personer, forutsatt at alle i befolkningen er mottagelige. Til sammenlikning ble det beregnet at en pasient med svineinfluensa i 2009 smittet 1,5 andre personer.

En av de viktigste egenskapene til immunforsvaret vårt er at det har hukommelse for infeksjoner vi har hatt tidligere. Det gjør oss immune så vi ikke lenger er mottagelige for sykdommen. Det er ikke nødvendig å ha hatt infeksjon med selve mikroben for å bli immun. Det er tilstrekkelig at immunforsvaret har blitt stimulert med deler av mikroben.

Det er dette som utnyttes når vi vaksinerer mot infeksjonssykdommer. Når en mikrobe dukker opp i en befolkning der mange er immune, vil den ikke spre seg like effektivt. For at en sykdom skal spre seg i befolkningen, må den som er syk minst smitte en annen. Hvis tilstrekkelig mange er immune, klarer ikke mikroben å nå fram til dem som fortsatt er mottagelige. Dette kalles flokkimmunitet.

IMG_7174

Smittsomme sykdommer sprer seg fra person til person. Hvis mange er immune og ikke blir smittet vil flokkimmuniteten beskytte de få som ikke er det.

Vi kan beregne hvor mange som må være immune for at flokkimmunitet skal hindre spredning av infeksjonsykdommer. Andelen som kan forbli uvaksinert er omvendt proporsjonal med hvor smittsom sykdommen er. For vanlig sesonginfluensa er det tilstrekkelig at ca. halvparten av oss er immune. Når det gjelder meslinger, må derimot 95% av oss være immune for å beskytte dem som er mottagelige.

På grunn av motstand mot vaksiner er det i enkelte områder bare 70-80% av barna som er vaksinert mot meslinger. Dette er altså for få til at flokkimmuniteten virker ved en så smittsom sykdom som meslinger.

Hvorfor velger foreldre å ikke vaksinere barna sine? En viktig grunn er en oppfatning om at det er sunnere å gjennomgå «the real thing«. Ideen er at immunforsvaret ikke blir stimulert på den rette måten gjennom vaksiner og at det gir bedre generell helse å faktisk gjennomgå en infeksjonssykdom.

Det er riktig at immunforsvaret trenger å bli stimulert av mikrober for å utvikle seg normalt. Men vi omgir oss med et så rikt utvalg av mikrober at det er ingen grunn til å avstå fra å vaksinere mot de få mikrobene vi har gode vaksiner mot og som kan gi livstruende infeksjon hos noen av dem som blir smittet. Og det er mange eksempler på at det å gjennomgå en infeksjonssykdom ikke gir bedre helse, men tvert imot gir risiko for varige skader.

Per Fugelli har de siste årene oppfordret til å «bry deg om flokken din» som resept for det gode liv. Vaksinedebatten i vinter har gitt nytt innhold til begrepet. Vi vaksinerer barna våre for å beskytte våre egne mot potensielt farlige sykdommer. Men den andre grunnen er minst like viktig, vi vaksinerer oss fordi det beskytter de få som ikke kan vaksineres. Barn med immunsvikt på grunn av sykdom og de minste barna som ennå ikke er vaksinert er avhengig av flokkimmunitet for å ikke bli syke.

Vi lever i et samfunn der vi godtar en rekke begrensninger på egen frihet for å beskytte andre. Å delta i vaksinasjonsprogrammet for å bidra til flokkimmuniteten kan sammenliknes med å holde fartsgrensene eller betale skatt.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 6. april 2015

Yang og Yin

Yang og Yin er gamle kinesiske begreper for grunnkreftene som skaper orden i naturen og i menneskene. De to elementene utfyller hverandre gjensidig. Det finnes mange slike par av tilsynelatende motsetninger: natt og dag, hånd og hanske, nøkkel og lås. Immunologien har sin egen versjon av Yang og Yin, nemlig antistoff og antigen.

Antistoffene ble påvist første gang på 1890-tallet, da Emil Behring fant ut at blodet til marsvin som hadde fått injisert difteri-toksin, inneholdt noe som nøytraliserte toksinet, et anti-toksin. Snart oppdaget forskerne at kroppen kunne lage antistoffer i blodet mot nærmest hva som helst som ble injisert inn i vevet. Det som stimulerte til dannelsen av antistoffer ble dermed kalt anti-gener (av gen, å danne eller føde).

De første 50-60 årene etter at Emil Behring påviste antistoffene for første gang, var det dette som var immunologiens hovedfokus: Hva var antistoffer, hva kunne de brukes til og ikke minst hvordan ble de dannet. Behring selv viste at antiserum (det vil si blodserum fra et dyr eller menneske som er immunisert) kunne brukes som behandling for difteri. Det fikk han Nobelprisen for i 1901. Under Ebola-epidemien har blodserum fra Ebola-overlevere vært brukt for å behandle Ebola-pasienter, så metoden er fortsatt aktuell i visse sammenhenger.

Under 2. verdenskrig oppdaget immunologer at også blodceller kunne gi en spesifikk immunreaksjon. Oppdagelsen var knyttet til hudtransplantasjoner i forbindelse med brannskader. Første gang hud ble transplantert fra en person til en annen, tok det ca to uker før hudbiten ble ødelagt av betennelse. Ved neste forsøk tok det bare noen få dager. Etter hvert ble det klart at det var T-celler som var involvert i denne reaksjonen, og det T-cellene reagerte på ble også kalt antigen.

Antigener er som Yin, de passer helt til Yang, antistoffet de hører til. T-celler binder seg også til antigener, i form av peptider bundet til HLA-molekyler.

Antigener er som Yin, de passer helt til Yang, antistoffet de hører til. T-celler binder seg også til antigener, i form av peptider bundet til HLA-molekyler. (APC:antigen presenterende celle, TCR: T celle receptor, HLA: human leukocytt antigen)

Nå har vi nøyaktige framstillinger av ulike antistoffer som binder seg til sitt antigen. De er som Yang og Yin. Antistoffet har en flate eller lomme som en bestemt del av antigenet kan binde seg til. Antigenet passer nøyaktig sammen med antistoffet på samme måte som en nøkkel i en lås eller hånd i en hanske. Antigenet kan være del av et protein, et karbohydrat, eller et lite stoff som er festet til et protein. Det er ofte den tredimensjonale formen på antigenet som er avgjørende for at antistoffet kan binde seg. Hvis antigenet mister fasongen, for eksempel etter koking, passer det ikke lenger til antistoffet. Det er derfor noen er allergisk mot rå men ikke stekte mandler for eksempel.

Når det gjelder hvordan T-celler reagerer med antigener viste historien seg å være mer komplisert. Antigenet er bare et kort peptid, en bit av et protein, vanligvis fra en virus eller bakterie. Dette antigen-peptidet må binde seg til HLA-molekyler (som fordi det ble oppdaget i forbindelse med transplantasjoner fortsatt av og til kalles vevstypeantigen). Først da kan T-cellene binde seg med sin reseptor til kombinasjonen av antigen og HLA.

De fleste har et forhold til immunologiens Yang, nemlig antistoffene. Men det er umulig å fortelle om hva immunforsvaret gjør uten også å nevne  Yin, nemlig de mindre kjente antigenene. De hører sammen, og utfyller hverandre gjensidig: En vaksine inneholder antigener slik at vi danner antistoffer. Så enkelt, og så vanskelig er det.

Bloggpost av Anne Spurkland, publisert 28. februar 2015

Gutten i boblen

En av immunologiens mest berømte pasienter er David Vetter, bedre kjent som «gutten i boblen». Han levde inne i en steril plastboble fra han ble født og til han døde 12 år gammel som følge av en mislykket beinmargstransplantasjon.

David ble født uten immunsystem. En eldre bror døde 7 måneder gammel av en infeksjon. Tilstanden var kjønnsbundet arvelig og foreldrene fikk vite at det var 50% fare for at en ny sønn også ville ha immunsvikt (eller SCID).

Både foreldrene og legene var derfor godt forberedt da David ble født med keisersnitt i 1971. Han ble umiddelbart plassert i en steril plastboble, i påvente av videre undersøkelser. Alt av mat og utstyr ble sterilisert før det ble flyttet inn i boblen til ham. All kontakt med andre mennesker skjedde med en plasthinne mellom David og de andre.

Da det ble klart at også David hadde immunsvikt, ble plastboblen Davids hjem på ubestemt tid. Han ble den første som levde mer enn ett år med denne svært sjeldne sykdommen. Fram til da hadde alle guttene med alvorlig, medfødt immunsvikt dødd av en infeksjon det første leveåret.

Davids problem var at han hverken hadde T-celler eller laget antistoffer. T-celler og antistoffer er kjernen i vårt tilpassede immunforsvar. Det er grunnlaget for at vi vanligvis ikke blir syke av samme mikrobe to ganger. Det er også grunnlaget for at vi kan beskytte oss mot sykdommer vi ikke har hatt ennå, ved hjelp av vaksiner.

Det var først lenge etter at David var død, at det ble klart hva som var årsaken til at han manglet et tilpasset immunforsvar. Immunologene oppdaget tidlig at immunceller trenger vekstfaktorer, eller cellehormoner, for å vokse. Det er på samme måte som at unge i puberteten trenger kjønnshormoner for å vokse og utvikle seg.

En av de viktigste vekstfaktorene for T-celler er IL-2. T-cellene lager det selv etter at de er blitt aktivert. IL-2 er helt nødvendig for at aktiverte T-celler skal fungere normalt. For at en vekstfaktor kan virke på celler, må cellen ha en mottaker, en reseptor, som kan binde seg til vekstfaktoren. I 1982, da David var 11 år gammel, fant forskerne ut at IL-2 bandt seg til en reseptor på T-celler. Reseptoren viste seg å bestå av tre deler, alpha, beta og gamma. Genet for gammakjeden fantes på X-kromosomet. I 1993 ble det kjent at både David og to andre gutter med alvorlig immunsvikt hadde en mutasjon i dette genet.

Gammakjeden trengs for utvikling og aktivering av immunceller: 1. T-celler utvikles i thymus trenger IL-7 signaler. 2. Uten IL-7R blir det ingen nye T-celler som slipper ut av thymus. 3. Aktiverte T-celler trenger IL-2 signaler, og B-celler trenger IL-4 signaler for å lage antistoffer.

Gammakjeden trengs for utvikling og aktivering av immunceller: 1. T-celler som utvikles i thymus trenger IL-7 signaler. 2. Uten IL-7R slipper ingen nye T-celler ut av thymus. 3. Aktiverte T-celler trenger IL-2 signaler, og B-celler trenger IL-4 signaler for å lage antistoffer. Nye T-celler (2) kan måles i en blodprøve hos nyfødte. Nyfødte uten slike celler har alvorlig immunsvikt.

Hvordan kan ett enkelt gen være så avgjørende for immunsystemet? Det er ikke bare IL-2 som bruker gammakjeden. Flere andre cellehormoner, blant annet IL-4, som B-celler er avhengig av, binder seg også til reseptorer der gammakjeden inngår. Uten gammakjeden mangler T- og B-cellene mottakerne for mange viktige cellehormoner. Davids T- og B-celler vokste aldri opp til å bli modne, voksne immunceller som kunne forsvare ham mot bakterier og virus.

Davids historie ble diskutert og debattert i hele verden. Var det etisk forsvarlig å la ham vokse opp i en plastboble? Handlet legene overilt, da han som en av de første ble transplantert med beinmarg fra søsteren da han var 12 år? Mutasjon i gammakjeden er ikke den eneste genfeilen som kan gi alvorlig immunsvikt. Det finnes en rekke andre, svært sjeldne genfeil, som kan gi ulik grad av immunsvikt. Davids historie viser at slike genfeil gir svært verdifull innsikt i hvordan immunforsvaret fungerer.

Selv om det bare gjelder ett til to barn i året i Norge, er det viktig for barna og familiene at alvorlig, medfødt immunsvikt blir oppdaget og behandlet raskt. I USA er SCID nylig inkludert i nyfødtscreeningen i mange delstater, og et pilotprosjekt er i gang i Norge.

Når medfødt immunsvikt oppdages tidlig, er det nå gode muligheter for behandling. En beinmargstransplantasjon kan gi barnet et helt normalt immunsystem. Det er også godt håp om at i fremtiden vil vi kunne rette opp genfeil med genterapi. Det er ikke lenger nødvendig å vokse opp i en plastboble.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 7. januar 2015

Kyllingfilet

I ukene før jul falt salget av rå kyllingfilet dramatisk. Antibiotikaresistente mikrober i  norsk kylling førte til nærmest hysteriske medieoppslag, som anbefalte å bare ta i kyllingfiletene med gummihansker og skrubbe kjøkkenet med klorin etterpå.

Vi hadde trodd at norske kyllinger var bedre enn ellers i Europa, der antibiotikaresistente bakterier har vært et økende problem lenge. Så viste det seg at også Norge bruker bakteriedrepende narasin i fôret, som gjør at kyllingene holder seg friskere og vokser raskere.

Det har alltid vært mikrober på kyllingfiletene. All rå og ubehandlet mat inneholder mikrober i større eller mindre grad. Så lenge vi har et fungerende immunforsvar, vil vi stort sett aldri bli syke på grunn av mikrober i maten vi spiser. Antibiotikaresistente mikrober i seg selv gir derfor liten grunn til bekymring.

Mikrober kan bli resistente mot antibiotika gjennom naturlig utvalg av mikrober som allerede er resistente, eller gjennom overføring av resistensgener på tvers.

Antibiotika dreper følsomme mikrober, og fremmer dermed vekst av mikrober som allerede er resistente. Følsomme mikrober kan bli resistente mot mange antibiotika på en gang ved overføring av resistensgener på tvers, mellom mikrober som ikke er «i slekt».

Så hva er da problemet? Mikrober utvikler motstandskraft mot antibiotika når det finnes antibiotika i miljøet. Selv om det kanskje bare er noen få mikrober som i utgangspunktet er antibiotikaresistente, vil disse mikrobene overleve i et miljø der det finnes antibiotika. De andre blir naturlig nok drept.

Antibiotikaresistens er arvelig mellom mikrobene og overførbar på tvers. Det betyr at bakterier som ikke har arvet resistensgener fra sin forgjenger, likevel kan bli resistent ved å plukke opp resistensgener fra nabobakteriene.

Resistensgener finnes ofte samlet i en «pakke». Hvis en bakterie «trenger» å bli resistent mot et antibiotikum, for eksempel narasin som brukes i kyllingproduksjonen, vil den derfor kunne bli resistent mot flere ulike antibiotika på en gang ved å plukke opp en slik pakke med resistensgener. Antibiotikaresistente mikrober i kyllingfilet er derfor ikke bare et isolert problem knyttet til kyllingproduksjon. Når vi får kyllingmikrobene inn i vårt miljø, kan de bidra til å spre antibiotikaresistens til andre mikrober som vi måtte ha på eller i kroppen.

Infeksjonssykdommer var tidligere den vanligste dødsårsaken, særlig blant barn, men også voksne. Inntil Emil von Behring i 1892 oppdaget at blodserum fra immuniserte dyr inneholdt antistoffer og kunne brukes for å behandle difteri, hadde man ingen virksom medisin mot infeksjoner. Og før Paul Ehrlich i 1909 fant Salvarsan, den første syfilis-medisinen, var utfallet av infeksjonssykdommer helt avhengig av et velfungerende immunsystem. Salvarsan var det første stoffet som var virksomt mot en mikrobe uten direkte å skade kroppens egne celler. De siste 60-70 årene har vi imidlertid vært velsignet med et bredt utvalg av antibiotika. Sammen med vaksinasjoner og generelt bedre levestandard, har antibiotika nærmest fjernet infeksjoner som vesentlig dødsårsak i vår del av verden.

Kyllingfiletene er en kraftig påminnelse om at dette kan endre seg. For de med et velfungerende immunsystem er antibiotikaresistente mikrober i prinsippet ikke farligere enn andre mikrober. Immunforsvaret vil vanligvis uansett klare å bekjempe mikroben, skulle den lure seg forbi kroppens første forsvarsverker. Uten hjelp av antibiotika kan det riktignok ta lengre tid før jobben er gjort.

For folk med svekket immunforsvar representerer derimot antibiotikaresistente mikrober i kyllingfiletene en potensiell trussel. Moderne kreftbehandling innebærer ofte at pasientens immunforsvar slås helt ut for en periode. Da er det helt avgjørende at eventuelle infeksjoner som oppstår underveis kan behandles med antibiotika. Moderne medisinsk behandling og mange kroniske sykdommer og tilstander innebærer ofte en økt infeksjonsrisiko. Hvis infeksjoner ikke lenger kan behandles med antibiotika, vil risikoen ved mange kirurgiske inngrep øke, og flere pasienter vil få redusert livskvalitet og kanskje et forkortet liv på grunn av infeksjoner som ikke kan behandles.

Antibiotikaresistente mikrober er en stor samfunnsmessig utfordring. Selv om det ikke er en direkte sammenheng mellom infeksjonssykdom og kyllingfilet, er det all grunn til å rope varsku mot antibiotikaresistente mikrober i kjøttet vi kjøper.

Det viktigste vi som forbrukere kan bidra med, er å velge kjøtt fra produsenter som ikke bruker antibiotika i produksjonen. Det betyr dyrere kjøtt, men det har vi råd til.

(Eller hvorfor ikke bare slutte å spise kjøtt rett og slett?)

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 29. desember 2014 

Fødsel i stallen

Det er lille julaften, og jeg har tatt fram julekrybben. Den er i tre og laget av Björn Köhler, en østtysk kunsthåndverker jeg traff på julemarkedet i Lubeck for mange år siden. Det er noe av det aller fineste jeg har fått noen gang. Julekrybben minner om juleevangeliets fortelling om Jesusbarnet som ble født i en stall. Historien om Jesus har, i tillegg til den viktige religiøse betydningen, også noen interessante immunologiske sider.

Jesusbarnet ble født av Maria, på den vanlige måten. Alle barn blir født med et umodent immunsystem. Nyfødte får antistoffer overført fra moren gjennom morkaken før fødselen, og gjennom morsmelken etter fødselen. Dette tilskuddet fra et erfarent immunsystem beskytter spedbarna mot mikrober inntil barna selv klarer å lage nok antistoffer på egenhånd, sånn en gang før fylte ett år.

Før fødselen har fosteret nesten ingen mikrober i tarmen. Men under fødselen, får spedbarnet i seg bakterier fra moren. Disse bakteriene tar seg umiddelbart til rette i og på den nyfødte og koloniserer han eller henne. Ferske studier av nyfødte viser at fødselsmåten (vaginalt eller ved hjelp av keisersnitt) er avgjørende for hvilke bakterier som først koloniserer barnet.

Fødselen i stallen var en nødløsning. Foreldrene til Jesus var på reise for å innskrives i manntallet, og det var ikke plass i herbergene i Betlehem. Men fra et immunologisk synspunkt var ikke stallen nødvendigvis en dårlig løsning for Jesusbarnet.

Den tilsynelatende store økningen av allergier og autoimmune sykdommer i vår del av verden, har vært satt i sammenheng med at vi har det for rent rundt oss. En studie fra Danmark viste for noen år siden at barn som vokser opp på gård har mindre allergi enn barn som bor i by. Barn på gård blir utsatt for et mer variert utvalg av mikrober, og flere mikrober enn barn i bymiljø. På samme måte er det nylig publisert at danske barn som er født med keisersnitt oftere har allergi og andre kroniske sykdommer knyttet til immunsystemet.

De siste årene har det blitt tiltagende klart at det er et samspill mellom bakteriene i tarmen og hvordan immunforsvaret utvikler seg. Dette har man særlig kunnet studere i mus som fødes og lever opp under helt sterile forhold, uten noen bakterier. Slike mus får et svært dårlig utviklet immunsystem i tarmen spesielt og også i resten av kroppen.

B-celler lager antistoffer mot influensavaksinen (1). Hos mennesker og hos vanlige mus med bakterier i tarmen, vil stoffer fra bakteriene (flagellin) stimulere B-cellene til å lage mer antistoff mot vaksinen (2).

B-celler lager antistoffer mot influensavaksinen (1).
Hos mennesker og hos vanlige mus med bakterier i tarmen, vil stoffer fra bakteriene (flagellin) stimulere B-cellene til å lage mer antistoff mot vaksinen (2).

De siste få årene har det vært en rekke studier som peker på sammenhenger mellom mikrober og ulike sider ved immunsystemets funksjon. En av de ferskeste rapportene viser at visse bakterier i tarmen er avgjørende for god effekt av den vanlige influensavaksinen. Bakteriene bidrar med signaler som gjør at B-cellene blir stimulert til å lage antistoffer. Mus som hadde vokst opp under sterile forhold eller som var behandlet med antibiotika slik at tarmfloraen ble endret, hadde dårlig respons på vaksinen.

Undersøkelser av sammenhengen mellom bakteriene som omgir oss og immunsystemet er et forskningsfelt som er i eksplosiv utvikling. Det er sannsynlig at vi i de nærmeste årene kommer til å få vite mye mer om hvordan dette samspillet foregår og hva vi selv eventuelt kan bidra til for å få en helsefremmende tarmflora.

Enn så lenge koser jeg meg med julekrybben og Jesusbarnet og tenker at det er mye å glede seg til framover. Både til julefeiringen i morgen og til alt det nye vi etter hvert kommer til å få vite om samspillet mellom mikrobene, immunforsvaret og god helse i årene framover.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 23. desember 2014

 

Urverk

Da jeg var barn var armbåndsur mekaniske. Urmakeren brukte lupe og pinsett for å kikke inn i klokker som hadde stoppet. Selv om det var lett å lære å bruke klokken, var det vanskelig å forstå hvordan den virket innvendig.

Alle celler, også immuncellene, fungerer som avanserte klokker. Det er mulig å forstå at T-celler forsvarer oss mot bakterier og virus, og at B-celler lager antistoffer. Men hvordan cellene faktisk gjør det, hvordan det indre maskineriet virker som får cellene til å gjøre det de gjør, det er atskillig vanskeligere å forklare.

På samme måte som mekaniske klokker, består cellenes indre av et intrikat maskineri av proteiner som griper inn i hverandre på ulike måter. I motsetning til urverk, som består av tannhjul som ikke endres over tid, vil maskineriet i cellenes indre hele tiden være i endring. Mange av tannhjulene kan endre form, plassering eller mengde i cellen.

Der verket i enkle ur har som eneste oppgave å få viserne til å gå rundt med en bestemt hastighet, har maskineriet i en celle mange ulike formål. Det er som den avanserte klokken faren min hadde. Den kunne både vise tid, dato og hadde dessuten stoppeklokke. I cellen er det på samme måte funksjoner det er behov for hele tiden, mens andre skrus av og på etter behov, som en stoppeklokke.

Proteiner i cellemaskineriet kan inneholde bindingsmoduler og gjenkjenningssteder. Bindingsmodulene på ett protein binder seg til gjenkjenningssteder på andre proteiner. Dette fungerer som tenner på to tannhjul. Men i motsetning til tannhjulene i et urverk, kan ikke proteinene i en celle alltid være i inngrep med hverandre. En måte å regulere dette på, er at gjenkjenningsstedene på det ene av to proteiner settes på og tas av etter behov. Uten tenner kan ikke tannhjulene sende signalet videre.

Når T-cellen blir stimulert gjennom TCR, blir signalproteinet Lck aktivert. Det setter i gang en kjedereaksjon som fører til blant annet at T-cellen lager cytokiner eller cellehormoner. Nå har vi vist at Lck kan endre bindingspreferanse, så andre signalveier blir aktivert.

Når T-cellen blir stimulert gjennom TCR, blir signalproteinet Lck aktivert. Det setter i gang en kjedereaksjon som fører til blant annet at T-cellen lager cytokiner eller cellehormoner. Nå har vi vist at Lck kan endre bindingspreferanse, så andre signalveier blir aktivert.

En annen reguleringsmåte er at ingen gjenkjenningssteder fjernes, men heller at bindingsmodulene endrer form. Hittil har det vært relativt få eksempler på dette, men i denne uken har min egen forskningsgruppe rapportert at SH2 bindingsmodulen på det viktige signalproteinet Lck kan endres midlertidig. Det gjør at Lck fortrinnsvis binder til nye bindingspartnere – eller til nye tannhjul.

Lck er det første signalproteinet som reagerer etter at T-cellen blir stimulert. Proteinet er helt nødvendig for at T-cellen skal bli aktivert. Uten Lck har vi ingen mulighet til å forsvare oss mot bakterier og virus.

Hittil har Lck sine kjente oppgaver vært knyttet til de aller første minuttene og timene av en immunreaksjon. Nå har vi funnet at Lck kan kobles om til nye oppgaver, etter at T-cellen først er blitt aktivert. Hvis Lck ikke kan kobles om, ser det ut til at T-cellene ikke binder seg sterkt nok til antigen-presenterende celler. Det kan få konsekvenser for hvor godt T-cellene klarer å bekjempe virus eller bakterier.

Det gjenstår å kartlegge den fulle betydningen av denne nye mekanismen for hvordan T-cellenes indre maskineri fungerer. Vi trenger slik detaljert informasjon om «urverket» i immunceller, for å kunne utvikle nye medisiner som kan regulere immunforsvaret. Det finnes allerede noen medisiner som griper inn i cellenes urverk, men vi trenger flere for å kunne gi best mulig behandling til pasienter med autoimmune sykdommer eller kreft.

Min forskningsgruppe har fått støtte fra Kreftforeningen og Norges forskningsråd. Uten deres bidrag hadde ikke arbeidet jeg referer til her vært mulig.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 10. desember 2014

 

Terroralarm

En innbruddstyv som slår av innbruddsalarmen, får lengre tid til å fullføre jobben. En terrorist som slår ut samfunnets terrorberedskap og så overtar anti-terrorvåpnene, kan gjøre stor samfunnsmessig skade. Det er ebolaviruset i et nøtteskall.

De siste månedene har ebolaviruset fått mye oppmerksomhet. Det tar fra to dager til tre uker fra man blir smittet til sykdommen bryter ut. Etter noen dager med feber og kvalme dør over halvparten av pasientene med hevelser i kroppen og blødninger fra alle kroppsåpninger. Hvorfor klarer ikke immunforsvaret å ordne opp?

Når et virus kommer inn i en celle, går alarmen. Alle celler har sensorer for å oppdage fremmed arvestoff inne i cellen. Virusets arvestoff består av enten DNA eller RNA. Begge kan skru på «innbruddsalarmen» i cellen. Det får cellen til å skille ut interferon, et hormon som får både cellen selv og nabocellene til å skru ned aktiviteten til et minimum, inkludert å lage færrest mulig nye viruspartikler.

Ebolavirusets arvestoff består av RNA, som koder for i alt syv ulike proteiner. Ett av disse binder til virus-RNA. Det hindrer cellen i å oppdage at det er kommet  inn fremmed RNA, slik at virusalarmen i cellene ikke utløses. Det gjør at cellen ikke lager interferon, men i stedet produserer mange nye virus. Slik får viruset stort spillerom i timene og dagene etter infeksjonen, før andre deler av immunforsvaret rekker å sette inn mottiltak. Men ebolaviruset er ikke det eneste viruset som skrur av cellenes innbruddsalarm. Andre virus kan også det, inkludert influensavirus.

Ebolavirurs infiserer makrofagene, og får dem til å skille ut betennelsessignaler i blodbanen. Det gir lekkasje ut i vevene. I tillegg stimulerer makrofagene blodproppdannelse. Det gir etter hvert blødning.

Ebolavirurs infiserer makrofagene, og får dem til å skille ut betennelsessignaler i blodbanen. Det gir lekkasje ut i vevene, hevelse og feber. I tillegg stimulerer makrofagene blodproppdannelse ved å skille ut vevsfaktor (TF). Det gir etter hvert blødning.

Det som gjør ebolaviruset til en spesielt stor trussel, er at det infiserer noen av immunforsvarets egne celler, nemlig makrofager og dendrittiske celler. Det er særlig ebolavirusets virkning på makrofager som forklarer det dramatiske sykdomsbildet.

Makrofager som er infisert med ebolaviruset skiller ut cellehormoner, slik som IL-1, IL-6 og TNF.  Disse signalstoffene gir feber, og det er også disse som melder fra om at et sted i kroppen er skadet; de utgjør startskuddet for en betennelsesreaksjon.

Signalstoffene får flere makrofager til å komme til stedet. Det gjør at flere makrofager blir infisert med ebolaviruset. Når dette skjer i blodbanen, vil de infiserte makrofagene raskt bli spredt til hele kroppen, der de skiller ut cellehormoner og stimulerer betennelse. Det er som å ødelegge kroppens terrorberedskap og snu kroppens anti-terrorvåpen mot kroppen selv.

En viktig del av betennelsesreaksjonen er at blodkarene lekker, slik at proteiner og væske fra blodet kan komme ut i vevene. Det gjør at den betente kroppsdelen hovner opp. Ved ebolavirusinfeksjon er ikke betennelsen lokalisert til noen bestemt kroppsdel, men foregår i «hele» kroppen. Derfor hovner hele kroppen opp. Det kan gi livstruende blodtrykksfall.

Aktiverte makrofager skiller også ut vevsfaktor, et stoff som får blodet til å levre seg i blodårene. Det er som oftest bra. Betennelsen starter gjerne i forbindelse med en vevsskade, og da må små blødninger stoppes ved at blodet levrer seg (koagulerer). Men når dette skjer i «hele» kroppen, som ved ebolavirusinfeksjon, blir det livsstruende. Blodet levrer seg over alt i kroppen, og paradoksalt nok får man også blødninger fordi koagulasjonsfaktorene brukes opp. Derfor dør mange ebolapasienter enten av væsketapet til vevet, av blødningene eller av begge deler.

Det kan ta flere uker fra man blir smittet til man enten dør eller blir frisk av ebolavirus. Mange vanlige infeksjoner er derimot overstått på en drøy uke, det vil si omtrent den tiden det tar for det tilpassete immunforsvaret å lage en spesifikk immunreaksjon mot viruset. Hvorfor kommer T-cellene og B-cellene så sent på banen i forbindelse med ebolavirusinfeksjon? Hos mange ebolapasienter er antall T-celler redusert, de dør i apoptose. Hvorfor er uklart, men det har trolig sammenheng med at ebolaviruset infiserer dendrittiske celler og hemmer dem. Vangligvis er det disse cellene som melder fra til T-cellene om at det er fare på ferde. Og det er T-cellene som hjelper B-cellene i gang med å lage antistoffer. Ebolaviruset hindrer eller forsinker prosessen ved å hemme de dendrittiske cellene.

Tilbake til terroralarmen. Immunforsvaret har utviklet en rekke måter å holde inntrengere i sjakk på. Ebolaviruset både omgår viktige hindringer og vender immunforsvarets våpen mot kroppen selv, og oppnår på den måten å lage maksimal skade. Det er skremmende, men det er strengt tatt ikke i virusets interesse å drepe verten. Stort sett holder ebolaviruset til i flaggermus, som ikke blir syke på samme måte. Vert og virus har sammen utviklet en «terrorbalanse», der viruset formerer seg i verten, uten at verten blir livstruende syk.

Det vil ta flere generasjoner, og mange, mange ebolaofre før vi mennesker kan regne med å være i «terrorbalanse» med dette viruset. Det er bedre å satse på at vi snart har en virksom vaksine.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 2. november 2014

Meitemark og melk

I helgen har jeg bodd ved Pasteurs institutt i Paris. Louis Pasteur er immunologiens far og en gigant i medisinsk historie. Jeg blir minnet om ham hver morgen når jeg drikker pasteurisert melk til frokost.

Pasteur var utdannet kjemiker. I 1854, 32 år gammel, ble han dekanus for naturvitenskap i Lille nord for Paris. Her krevde industrieierne at fakultetet skulle forske på ting som var nyttig for byen. I Lille var alkoholindustrien viktig. Ofte gikk satsen sur og måtte kastes. Hvorfor? Pasteur mikroskoperte prøver av god og av sur sats. Han så raskt at i god sats fantes det runde gjærceller, mens i sur sats dominerte andre, stavformete mikrober. Det var mikrober som gjorde satsen sur.

Pasteur fant ut at satsen kunne beskyttes mot å syrne hvis den ble varmet opp til 56 gC. Det drepte bakteriene som var tilstede i satsen. Behandlingen ble etter hvert også tatt i bruk for melk og ble kalt pasteurisering.

Pasteurs oppdagelse pekte på at mikrober kunne være årsak til en rekke andre problemer og sykdommer. En av dem som plukket opp tråden var kirurgen Lister. Inspirert av Pasteur innførte han aseptisk kirurgisk teknikk, basert på tanken om at mikrober var årsak til infeksjonene i kjølvannet av kirurgiske inngrep.

Bryggerieierne var ikke de eneste som ønsket Pasteurs hjelp. Noen år senere var det silkeindustrien i Frankrike som var i fare. Silkeormene døde i mengder av to ulike sykdommer. Pasteur oppdaget at syke ormer inneholdt tallrike mikrober og at mikrobene kunne gi sykdom hos friske ormer. Han viste hvordan sykdommen kunne stoppes ved å fjerne syke silkeormegg.

Bøndene hadde også problemer på grunn av sykdom. Enkelte jorder virket forbannet. Når dyr beitet der, fikk noen dyr svart blod og døde av miltbrann. Den tyske distriktslegen Robert Koch oppdaget i 1876 at årsaken var en bakterie, som også kunne danne frø eller sporer. Sporene tålte det meste og kunne gi sykdom hos nye dyr. Koch kunne imidlertid ikke forklare hvorfor noen jorder var forbannet.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Miltbrannbakterien danner sporer, som kan leve i årevis i jorda. Pasteur oppdaget at meitemark tar med sporene opp, og smitter dyr på beite. Men ikke alle dyrene ble syke. Det var utgangspunktet for at Pasteur laget den første virksomme vaksinen mot en bestemt sykdomsframkallende mikrobe.

Pasteur og studentene hans undersøkte dette nærmere. De oppsøkte en gård med miltbrannjorder. Dyr døde av miltbrann hadde blitt begravd her. Pasteur oppdaget at noen av sauene som beitet der kadavrene lå begravet, fikk miltbrann. Han undersøkte meitemark fra stedet, og fant at marken hadde miltbrannsporer. Miltbrannsporene i kadavrene kom opp til overflaten med meitemark når det regnet.

Pasteur merket seg at ikke alle beitedyrene ble syke. Noen var åpenbart beskyttet mot miltbrann. Kanskje det var mulig å lage en miltbrannvaksine tilsvarende koppevaksinen? Pasteur hadde allerede oppdaget at kyllinger kunne beskyttes mot kolera, ved å gi dem svekkede kolerabakterier som ikke gav sykdom. Men hvordan svekke en bakterie som danner stabile sporer? Det viste seg at det var nok å dyrke bakteriene ved 42 gC, så dannet de ikke sporer. Etter hvert ble de også svekket så de ikke gav sykdom.

I 1881 gikk Pasteur høyt på banen og forkynte at han nå skulle demonstrere sin vaksine som beskyttet mot miltbrann. Først ble 25 av 50 sauer vaksinert med svekkete bakterier. Deretter ble, under full mediadekning, alle sauene infisert med miltbrann. To dager etter var alle de 25 ubehandlete sauene døde, mens de 25 vaksinerte sauene var like friske. Til ære for Jenners kukoppevaksine, valgte Pasteur å kalle også denne behandlingen for vaksine. På kort tid var miltbrannvaksine innført over hele Frankrike, og miltbrann var ikke lenger noe problem for bøndene.

Først latterliggjorde den tyve år yngre Robert Koch Pasteurs arbeid med miltbrann, spesielt påstanden om at meitemark kunne ha en rolle i smitteoverføringen. Deretter konkurrerte Pasteur og Kochs studenter i årevis om å forstå hvordan kroppen danner motstandsstoffer mot mikrober. Immunologien som fag var født.

Fagene immunologi og mikrobiologi oppsto på samme tid som speilbilder av hverandre. Mange av Pasteurs viktigste oppdagelser var resultat av oppdragsforskning for bryggerieiere, silkeprodusenter og bønder. Likevel fikk hans arbeid umåtelig stor betydning for helse hos mennesker. Også i dag kan forskning på «meitemark og melk» ha betydning langt utover det opprinnelige målet med forskningen.

Blogginnlegg av Anne Spurkland, publisert 17. september 2014

Les mer: Perrot A, Schwartz: Pasteur et Koch. Un duel de geants dans le monde des microbes. Odile Jacob Sciences, Paris, september 2014.